VGLL4靶向Hippo與Wnt信號通路互作調控結腸癌

　　Hippo與Wnt信號通路在生物個體發育和組織穩態維持過程中均具有關鍵功能，同時也都在腫瘤發生及免疫應答中發揮極為重要的作用。這兩條細胞信號通路的一個共同特征是磷酸化依賴的核心轉錄激活子（Hippo通路的YAP/TAZ、Wnt通路的β-Catenin）的活性調控。近年來，Hippo與Wnt信號通路調控腫瘤發生發展的機制引起越來越多的關注。其中部分研究揭示Hippo與Wnt信號通路之間存在交叉調控，并且主要是通過其轉錄激活子YAP/TAZ與β-Catenin之間進行互作，而對于其各自關鍵下游轉錄因子TEAD4與TCF4在這一過程中的功能機制并不清楚。結腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，早期診斷困難。90%以上的結腸癌病人具有β-Catenin異常激活，而YAP/TAZ的活性在結腸癌臨床進展過程中也顯著升高。然而，目前仍然缺乏針對這些信號通路的結腸癌靶向治療策略和抗癌藥物。

　　中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所的周兆才研究組此前發現VGLL4是Hippo信號通路中YAP的一個天然拮抗劑，VGLL4與YAP形成保護性制衡機制，抑制腫瘤；而在胃癌發生發展過程中兩者分子比率不斷失衡，與病人臨床預后高度相關。基于三維結構設計研發的靶向VGLL4-YAP分子平衡的治療性多肽在病人來源等多種小鼠胃癌模型中顯示良好的抗腫瘤效果(Cancer Cell, 2014)。在此基礎上，該工作經進一步深入研究，發現了Hippo與Wnt信號通路的新型交叉互作機制，即Hippo通路的下游轉錄因子TEAD4與Wnt通路下游的轉錄因子TCF4直接互作，共同結合靶基因啟動子調控其表達，從而影響腫瘤細胞的生長。重要的是，VGLL4可以靶向這一互作復合物，同時抑制TEAD4與TCF4兩個轉錄因子的活性，從而殺傷結腸癌細胞。與此同時，結腸癌臨床樣本中VGLL4表達水平顯著下調，并與腫瘤惡性程度及病人5年生存期顯著相關。因此，VGLL4可能是一個新的結腸癌臨床診斷標志物，而靶向TEAD4-TCF4復合物可有效殺傷結腸癌。這項工作發表在國際知名學術期刊Nature Communications 上。論文的第一作者是焦石博士。

　　周兆才課題組主要致力于研究腫瘤發生及免疫應答的分子細胞信號機制，近期一系列工作揭示了Hippo、TLR、RLR等信號通路在胃腸道惡性腫瘤及免疫應答中的作用機制，發現了新的疾病診療標識物及藥物靶標（Oncogene, 2017； Nature Immunology, 2015； EMBO Journal, 2015； Cancer Cell, 2014； Cell Research, 2014）。