面對癌癥，“上工治未病”顯得尤其重要，有效的早期診斷對癌癥治療有極大幫助：經由早期診斷的患者，五年生存率要比晚期患者高 5-10倍。因此盡早發現癌癥可以給患者提供最好的治愈機會。目前，即使全世界范圍內，早期診斷技術還沒有成熟，一個易于普及、 高特異高敏感的檢測方法是癌癥早期診斷和篩查的瓶頸所在。
液體活檢技術是人們期望很大的一類癌癥早期檢測技術，其標志物包括了循環腫瘤細胞（CTC）、細胞外DNA（cfDNA）及其甲基化、細胞外 RNA(cfRNA)、外泌體蛋白等。與CTC/cfDNA相比，cfRNA作為癌癥標志物至少有以下3個優勢：
1.敏感性和功能性： RNA可以通過細胞外排機制，如外泌體，更主動地進入細胞之外的環境中, 因此，基于cfRNA的生物標志物不僅在癌癥早期就有很多信號出現在病人血漿中，而且可以提供更多的功能學信息。
2.組織特異性： 很多RNA（包括人源和微生物源）的表達是有組織特異性的，因此，不同腫瘤中特異RNA表達譜的改變可以反映在血漿中。
3.低成本： 針對癌癥信號的有效的cfRNA 測序相對于cfDNA及其甲基化測序成本更低，對早篩早診的普及更有利。
2022年7月11日，生命學院魯志團隊與北京大學第一醫院王鵬遠團隊、南昌大學徐振江團隊等多家單位的醫療和科研人員合作，在生物醫學權威期刊eLife上發表題為“利用血漿中人和微生物來源的無細胞RNA進行癌癥類型分類”（Cancer type classification using plasma cell-free RNAs derived from human and microbes）的研究論文，報導了細胞外RNA（cfRNA）在泛癌早期診斷中的應用和前景。
研究發現：利用人類血漿中小 RNA（miRNA） 之外的更長更微量的cfRNA（包括了 mRNA, lncRNA, circRNA 等），通過生物信息學分析和機器學習模型的整合，可以很好地診斷常見五大癌癥（結腸癌、胃癌、肝癌、食道癌、肺癌），AUC（曲線下面積）達到0.91（尤其是肝癌可以達到0.95以上）。值得一提的是，本研究特別強調針對早期癌癥的研究（65%以上的病例屬于早期腫瘤），即使在所有早期病例隊列里，診斷AUC仍可以達到0.9，揭示了cfRNA 在癌癥早期診斷中的價值。另外，在人源cfRNA基礎上，如果結合微生物來源的cfRNA，還可以更加準確地區分癌癥組織類型。
圖1: 研究方法學路線。除了人類來源的轉錄本，人類血漿中一部分細胞外核酸來源于微生物（約占cfRNA文庫的10%），而且與癌癥類型有一定的相關性。
該論文中，作者研究了我國常見5個癌種及健康人近300例血漿的cfRNA樣本，證明了人類來源的cfRNA可以很好地發現早期的癌癥。同時，RNA-seq數據經不同的生物信息計算方法均發現特定的人類和微生物來源的轉錄組與特定癌種相關，將兩類指標結合在一起對五種常見腫瘤的區分度達到了60-80%。綜上，此項研究表明將人源性和微生物源cfRNA結合不僅可以用于早期癌癥診斷，還可以區分腫瘤的起源部位。
圖2: cfRNA在泛癌上具有很好的診斷能力，通過隨機森林等機器學習模型預測，綜合AUC達0.91 （尤其是肝癌的AUC高于0.95），并且在早期癌癥中的表現仍然穩定不降低。
綜上所述，本研究發現了血漿中人源和微生物源的cfRNA具有臨床相關性，可用作診斷癌癥及判斷腫瘤來源類型的生物標記物，具有很好的臨床應用前景。
本文共同通訊作者為北京大學第一醫院王鵬遠主任醫師，清華大學生命學院魯志副教授，以及南昌大學食品學院徐振江教授。北京大學第一醫院陳善穩醫師和清華大學生命學院2020級在讀博士生金云帆、2016級已畢業博士生王思琦、2019級在讀博士生邢少貞為共同第一作者。
本工作得到了清華大學春風基金、國家自然科學基金、國家蛋白質科學中心（北京）生物信息平臺、北京結構生物學高精尖創新中心等經費的大力支持。