病歷資料
患者女，46歲，主因“多飲、多尿、消瘦1個月，困倦、乏力3d”入院。患者1個月前無明顯誘因出現發熱、咽痛，于衛生院診斷為“咽喉炎”，經肌肉注射不明抗生素治療2d癥狀緩解，遂外出旅游5d。旅游回來后再次出現發熱、咽痛、嘔吐、煩渴、多飲、多尿，就診于天津醫科大學第二醫院，診斷為“DKA”。糾酮補液及諾和銳30（早晚16、12U）聯合倍欣（伏格列波糖三餐時0.2mg）降糖治療10d，病情好轉出院。出院后繼續應用在院方案，血糖未正規監測，體重逐漸減輕5kg，7d前自行停用胰島素，改為不明中藥治療，當日血糖達33.3mmol/L，立即應用胰島素治療，餐后血糖15～17mmol/L。近3d無明顯誘因出現困倦、乏力、伴右側腰酸、晨起眼瞼水腫，于我院門診查FPG19.63mmol/L，尿酮體3＋，為求全面診治入院。
查體：T36.2℃，P78次/min，BP110/80mmHg，BMI20.8kg/m2。甲狀腺不大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；R78次/min，律齊；各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音；腹軟，無壓痛、反跳痛；肝脾肋下未觸及；Murphy氏征陰性；雙下肢無水腫；足背動脈搏動可；跟膝腱反射正常；雙側巴氏征未引出。
心臟彩超示主動脈硬化；甲狀腺B超、經顱多普勒正常；下肢血管彩超示雙下肢動脈各段閉塞性動脈硬化癥（無斑塊）；TG0.55mmoL/L，TC3.8mmoL/L，LDL－C1.9mmoL/L，HbA1c10.3%，果糖胺0.437mmol/L；GADAb、ICA、IAA均陰性。立即補液糾酮，19：00尿酮體轉陰，補液量1500ml，小劑量胰島素靜滴共24U，補鉀3g。予胰島素（諾和靈R）強化治療，30U/D；PPG6～9mmol/L。3d后調整為預混胰島素諾和銳30，早晚14、12U皮下注射，PPG為13～17mmol/L，FPG為7～9mmol/L。第5天降糖方案改為諾和銳（三餐前6、4、6U）聯合來得時（睡前14U）、倍欣（三餐時各0.2mg），PPG8～14mmol/L，FPG6～9mmol/L。患者OGTT結果見表1。
討論
FT1D屬于T1DM的亞型，與自身免疫性1A型糖尿病相比，自發性1B型糖尿病無明確特征。有研究把發病時HbA1c≤8.0%且FC－P≤0.033nmol/L或C－P（5′）之和≤0.54nmol/L作為診斷標準，但最常用是：高血糖狀態下（一般1周內）迅速發生酮癥或DＫA；2FC－P＜0.1nmol/L，進食后C－P峰值＜0.17nmol/L；初診時血糖≥16mmol/L，HbA1c＜8.5%。如果患者病程超過1周但符合后兩者，也應考慮為FT1D。此外，常伴有前驅癥狀如上呼吸道感染或胃腸道癥狀，ICA及IAA均為陰性，但48%的患者GADAb可呈陽性。該患者中年發病，有前驅上呼吸道感染史，起病急，臨床“三多一少”癥狀典型，初始發病時呈現血糖明顯升高，但HbA1c＜8.0%的血糖－HbA1c分離現象，C－P分泌水平低下，平素依賴胰島素治療，停用胰島素后血糖明顯升高，并發生酮癥，但通過補液糾酮和控制血糖治療后，逐漸恢復正常，故為FT1D。
Tetsuro等應用免疫組織化學發現，維甲酸誘導蛋白1樣解旋酶（RIG－I）和Toll樣受體（TLRs）在腸道病毒誘導的FT1D胰島β細胞的破壞中發揮重要作用。Tanaka等報道，腸道病毒感染驅動趨化因子配體10（CXCL10）在胰島β細胞上表達，活化巨噬細胞而感染胰島。同時自體反應性T細胞和巨噬細胞釋放炎癥細胞因子，加速CXCL10在殘余胰島β細胞中的形成，進一步激活細胞免疫直到胰島β細胞完全破壞。遺傳學和生理學實驗室蛋白2（LGP2）能監管上游黑素瘤分化相關基因5（MDA5）和RIG－I介導的病毒識別，因此，對識別微小核糖核酸病毒尤其重要。此病毒家族的一些病毒在免疫細胞上存在MDA5介導的病毒傳感機制，如樹突狀細胞。LGP2很可能增強RIG－I和MAD5介導的腸道病毒傳感通道，并隨后加速胰島β細胞的破壞。此外，兩種病毒的雙重感染也不能被排除。
Wang等在FT1D患者和健康對照組的外周血單個核細胞上對MRNA轉錄組進行了全基因分析（對外周血單核細胞進行微陣列分析，使用時聚合酶鏈反應來驗證差別表達基因等），證實由于TLR9、真核細胞翻譯起始因子4（ELF4）和IL－1受體輔助蛋白（IL－1RAP）表達的改變，以及IL－1和TNF－α信號通路導致ＮＫ細胞功能障礙，其中，ELF4是轉錄激活劑，其編碼的蛋白通過調節穿孔蛋白基因的轉錄來參與ＮＫ細胞功能，IL－1RAP表達增加，則ＮＫ細胞活性降低。此外，T淋巴細胞凋亡相關蛋白（PHLDA1）的表達和神經營養因子P75（P75NT）介導信號在FT1D中也很重要。在糖尿病兔模型中，P75ＮT的信號通過重組醋酸艾塞那肽和4－甲基兒茶酚胺介導抗細胞凋亡效應。在FT1D中許多生物通道協同失調，對研究結果的系列分析能引導識別與FT1D有關的分子表型。FT1D的發病也與其遺傳易感性有關，但與經典的T1DM位點不同，這種內分泌代謝疾病的急重癥應引起高度的重視。
FT1D患者的胰島功能極差，呈現“脆性”糖尿病特點，故該例患者胰島素強化后，改用預混胰島素治療，血糖控制不理想，考慮超短效胰島素可迅速降低餐后血糖，并可減少下一餐前低血糖，同時予基礎胰島素可平穩夜間血糖，于是最終降糖方案為每日餐前諾和銳聯合睡前來得時，輔以α糖苷酶抑制劑“削峰去谷”，減少低血糖及血糖波動，血糖控制尚可，并注意調節飲食、運動，預防低血糖的發生。
本病例及文獻提示：（1）患者既往無糖尿病史，且對這一新亞型糖尿病的認識不足，可被前驅感染史掩蓋，易誤診為上呼吸道感染、胰腺炎、心肌梗死等，盲目給予抗感染治療，如輸注大量含糖液體，故初發表現為上呼吸道和胃腸道癥狀，經常規治療后病情改善不明顯者，應及時測定血糖；（2）對于初發糖尿病并迅速出現酮癥或DKA者，應注意追問病史，警惕FT1D的可能；（3）因FT1D患者起病初期有嚴重脫水，甚至循環障礙，胰島素皮下吸收差，故不推薦使用胰島素泵治療，而應以靜脈輸注胰島素為主，同時應預防肝、腎、心臟、橫紋肌等多臟器功能損害；（4）在糾正酸中毒后，餐前速效或超短效胰島素聯合睡前中長效胰島素強化治療是目前國內外最常用的長期治療方案，少數患者則使用持續皮下胰島素輸注，同時應加強血糖管理，延緩并發癥的發生。