eLife：提高乙酰輔酶A水平有望逆轉大腦衰老

　　老年是阿爾茨海默病的最大風險因素---當年齡超過65歲時，患上這種疾病的風險大約每五年翻一番。然而，在分子水平上，科學家們并不確定隨著年齡的增長，大腦中發生了什么導致阿爾茨海默病。

　　美國沙克生物研究所的Pamela Maher和David Schubert之前開發出實驗性候選藥物CMS121和J147，它們都是具有藥用特性的植物化合物的衍生物。當暴露于與衰老和阿爾茨海默病相關的細胞應激時，這兩種化合物能夠讓神經元存活下來。從那以后，他們在阿爾茨海默病動物模型中使用候這兩種選藥物來自治療這種疾病，發現它們可以改善記憶和延緩腦細胞退化。此外，他們的實驗已揭示了這兩種化合物的作用機理，表明它們靶向對壽命和衰老也很重要的分子途徑。

圖片來自eLife, 2019, doi:10.7554/eLife.47866。

　　如今，在一項新的研究中，Maher、沙克生物研究所研究員Antonio Currais及其同事們研究了一群衰老異常快的小鼠。其中的一部分小鼠在在9個月大---相當于人類的中年后期---時開始服用CMS121或J147。四個月后，他們測試這部分小鼠的記憶和行為，并分析了它們大腦中的遺傳和分子標志物。相關研究結果近期發表在eLife期刊上，論文標題為“Elevating acetyl-CoA levels reduces aspects of brain aging”。

　　給予這兩種候選藥物中任一種的小鼠不僅在記憶測試中的表現優于未接受任何治療的小鼠，而且它們的大腦在細胞和分子水平上也表現出差異。特別是在衰老過程中，CMS121和J147可保持與腦細胞中的線粒體（即細胞中產生能量的亞細胞結構）相關的基因表達。最重要的是，這兩種化合物可以阻止與衰老相關的分子變化。

　　更詳細的實驗表明這兩種候選藥物都通過增加乙酰輔酶A (acetyl-coA)的水平來影響線粒體。在分離出的腦細胞中，當這些研究人員阻斷一種通常會降解acetyl-coA的酶時，或者當他們添加額外數量的acetyl-coA前體時，他們在線粒體和能量產生方面也觀察到了同樣有益的效果。這些腦細胞受到保護，不受與衰老相關的正常分子變化的影響。

　　Maher和Currais正計劃在未來的實驗中測試CMS121和J147對其他器官衰老的影響。他們還希望利用這項新研究的結果來開發新的抗阿爾茨海默病藥物。他們推測，靶向acetyl-coA途徑中的其他分子可能也有助于治療這種疾病。