eLife：病患福利！膽汁淤積瘙癢的分子機制終于被破解了

　　2019年9月10日，北京大學生命科學學院李毓龍課題組與賓夕法尼亞大學羅文琴課題組合作在國際知名學術期刊eLife上發表了題為“MRGPRX4 is a bile acid receptor for human cholestatic itch”的研究論文，報道了肝病膽汁淤積瘙癢的分子機制。

　　肝病膽汁淤積患者常伴有瘙癢的癥狀，有些患者會經歷難以忍受的瘙癢，嚴重影響正常的生活，甚至導致睡眠剝奪、情緒抑郁乃至自殺。然而，目前人膽汁淤積瘙癢的分子機理仍不清楚，臨床上也尚無安全且有效的緩解此類瘙癢的藥物或治療方法。

　　為了探索人膽汁淤積瘙癢的分子機理，并為開發治療慢性瘙癢的藥物提供理論依據，李毓龍研究組篩選了在人體背根神經節（human dorsal root ganglia, hDRG）中富集表達的G蛋白偶聯受體（GPCR），鑒定出了一個靈長類動物特有的膽汁酸受體MRGPRX4，并發現膽汁酸通過MRGPRX4介導膽汁淤積性瘙癢。此項研究發現MRGPRX4能夠被一系列膽汁酸分子激活并引起興奮性下游細胞信號，并且膽汁酸能在培養的表達MRGPRX4的DRG神經元中引起動作電位。原位雜交和免疫組化的結果表明，MRGPRX4表達于7%的hDRG神經元中，該群神經元同時表達已知的癢覺受體——組胺受體H1（histamine receptor H1, HRH1）。功能上，膽汁酸能夠激活體外培養的一部分hDRG神經元，且與表達情況類似，該群神經元部分能被組胺激活。行為學上，皮下注射膽汁酸或MRGPRX4的非膽汁酸激動劑均可在健康受試者中引起明顯的癢覺。臨床上，肝病瘙癢患者血漿膽汁酸水平顯著高于肝病非瘙癢患者，前者在瘙癢緩解后血漿膽汁酸水平顯著降低；此外，肝病瘙癢患者血漿中膽汁酸濃度足以激活MRGPRX4，而健康人血漿中膽汁濃度不能激活MRGPRX4。這些證據表明膽汁酸和MRGPRX4分別是引起肝病膽汁淤積瘙癢的致癢劑和受體。

膽汁淤積慢性瘙癢的分子機制

　　同時，李毓龍課題組還發現已知的膽汁酸受體TGR5（與MRGPRX4同屬GPCR家族）在人中不參與膽汁酸引起的瘙癢。據報道，TGR5表達在小鼠DRG神經元中且介導膽汁酸引起的瘙癢。然而，本研究實驗結果發現，TGR5特異的激動劑無法在健康受試者中引起明顯的癢覺，也無法激活體外培養的hDRG神經元。原位雜交和免疫組化的結果表明，不同于小鼠TGR5表達在DRG神經元中，人TGR5表達在hDRG神經元周圍的衛星神經膠質細胞中，而非hDRG神經元中。這些證據表明在人中，TGR5不直接介導膽汁酸引起的瘙癢，TGR5的表達和功能在小鼠和人之間存在物種差異。

　　本研究與最近發表的兩篇文章互為補充，證明了膽汁酸受體MRGPRX4為介導人肝病膽汁淤積瘙癢的重要受體，為治療這類瘙癢提供了可能的藥物靶點。

　　李毓龍研究員以及賓夕法尼亞大學羅文琴教授為本文的通訊作者。李毓龍研究組博士生余華晟為本文的第一作者，趙天軍、劉斯敏、莊子豪、彭陸鑫、武欽學等為此項研究成果作出了重要貢獻。該工作的其他合作者還包括：北京大學化學與分子工程學院的雷曉光、鄒鵬研究組，北京大學第一醫院曾爭、楊勇研究組，北京協和醫院徐海峰研究組，中國科學院生物物理所王曉群研究組，北京大學第三醫院孫建軍研究組。本工作獲得了北京大學膜生物學國家重點實驗室、北大-清華生命科學聯合中心、國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）、國家自然科學基金對李毓龍研究組的大力支持。