exblifep治療復雜尿路感染(cUTI)III期臨床成功

　　Allecra Therapeutics是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開發新的治療模式來克服抗生素耐藥機制以挽救感染患者的生命。近日，該公司宣布，評估研究性藥物exblifep（cefepime-enmetazobactam，前稱AAI101）治療復雜性尿路感染（cUTI，包括急性腎盂腎炎[AP]）的III期ALLIUM臨床試驗達到了美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）預先指定的主要終點。此外，exblifep還顯示出相對于哌拉西林-他唑巴坦（piperacillin-tazobactam）的優越性。

　　exblifep是頭孢吡肟（cefepime）與enmetazobactam的組合。頭孢吡肟是第四代頭孢菌素，enmetazobactam則是一種新型超廣譜β內酰胺酶抑制劑，屬于青霉烷砜類抗生素。在美國，FDA已授予合格傳染病產品資格（QIDP）和快速通道資格（FTD）。EMA已經指出，由于與已批準的頭孢吡肟聯合使用，并且根據頭孢吡肟-enmetazobactam聯合使用獲得的上皮襯里液體滲透性研究結果，Allecra Therapeutics被允許尋求批準exblifep用于治療肺炎，包括HAP/VAP，而無需進行肺炎適應癥的III期研究。

　　enmetazobactam（AAI101）化學結構式（圖片來源：adooq.cn）

　　ALLIUM是一項多中心、隨機、對照、雙盲III期研究，在19個國家112個臨床中心開展，共入組了1034例cUTI患者。研究中，這些患者隨機分配，接受頭孢吡肟2g/enmetazobactam 0.5g、或哌拉西林4g/他唑巴坦0.5g靜脈輸注，每8小時一次，每次2小時。主要療效終點定義為：治愈檢驗（test-of-cure，TOC）訪視時臨床治愈（癥狀消除）和微生物根除（尿液培養＜10的3次方CFU/mL）的復合成功結果。主要療效評估在微生物改良的意向治療群體（m-MITT）中進行，包括被認為對頭孢吡肟-enmetazobactam（MIC≤8mg/L）和哌拉西林-他唑巴坦（MIC≤64mg/L）不耐藥的革蘭氏陰性病原體感染患者。預先指定的非劣性界值為10%，在確認非劣性的情況下進行優越性檢驗，采用雙側95%分層Newcombe置信區間（CI）評估治療效果的差異。

　　結果顯示，在治愈檢驗（TOC）訪視時，exblifep治療組的總成功率為79.1%、哌拉西林-他唑巴坦治療組的總成功率為58.9%（調整后的分層差異為21.2%[95%分層Newcombe CI：14.3%，27.9%]）。exblifep治療組和哌拉西林-他唑巴坦治療組的停藥率分別為5.2%、4.0%。研究中，exblifep的耐受性良好，4.3%的患者報告了嚴重不良事件，哌拉西林-他唑巴坦治療組為3.7%（0.2% vs 0.6%評估為藥物相關），表明exblifep與哌拉西林-他唑巴坦的安全性相當。

　　密歇根大學醫學教授兼傳染病研究主任Keith Kaye M.D.表示：“在美國，自2000年以來，來自產ESBL腸桿菌的感染已經增加，現在也在社區造成了感染。根據美國疾病預防控制中心（CDC）的最新數據，每年有19.74萬例產ESBL腸桿菌感染病例發生，其中9100例死亡。使用哌拉西林-他唑巴坦治療此類感染一直存在爭議，世界衛生組織（WHO）已將開發治療此類感染的新療法列為一個重要優先事項。exblifep（頭孢吡肟-enmetazobactam組合）可能為應對這一嚴重威脅提供一種新的治療方法。”

　　Allecra Therapeutics首席醫療官Patrick Velicitat M.D.表示：“III期研究數據顯示，在治愈檢驗（TOC）訪視時，與耐受性良好且廣泛使用的哌拉西林-他唑巴坦方案相比，exblifep在主要終點上顯示出優越性，并且具有可比的安全性。這些數據支持了exblifep（頭孢吡肟-enmetazobactam）作為一種新的方案，治療多重耐藥革蘭陰性病原體感染的潛力。”