研究發現蛋白質也會“左右互搏術”

　　Rev-erbα是對細胞內部時鐘及某些代謝基因起調控作用的一個轉錄因子(TF)，也是20多年來賓夕法尼亞大學Perelman醫學院糖尿病、肥胖和代謝研究所主任Mitchell Lazar博士實驗室的一個研究焦點。

　　現在，在發布于《科學》（Science）雜志上的一項新研究中，Lazar小組描述了Rev-erbα調控機體大多數細胞的內部時鐘以及肝臟中一些代謝基因的機制。肝臟是機體負責脂肪和糖代謝的重要器官。“這一令人興奮的新研究發現表明，Rev-erbα并沒有使用相同的機制來調控肝臟時鐘及代謝功能，而是以不同的方式完成了這些工作，”Lazar解釋說。

　　晝夜節律操控了動物和植物體內幾乎所有的生理過程。機體中的每個細胞都包含著一些特異蛋白，它們在緊扣的反饋環中相互作用生成稱作為晝夜節律的24小時振蕩。諸如睡覺、進食，以及代謝節律、激素節律和機體其他器官固有的節律等等這些行為均受控于大腦。例如，你進食的時間有可能會影響控制脂肪或糖代謝的節律，表明了晝夜節律和代謝生理之間錯綜復雜地纏結在一起。

　　了解確切的作用因子，以及Rev-erbα在這兩個重要且相關作用中的差異，可幫助科學家們更好地認識及開發出一些藥物來針對治療倒班工人、甚至其他人的糖尿病、代謝性疾病。

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　　Lazar在談及Rev-erbα的雙重職責時說：“我們證實Rev-erbα利用不同的機制與細胞基因組互作調節了時鐘和代謝。一方面，Rev-erbα直接結合基因組控制了時鐘，在白天它與其他的轉錄因子競爭抑制了一些時鐘基因。”

　　另一方面，Rev-erbα接受其他一些肝臟特異性的因子指示與基因組中的一些位點結合，由此調控了肝臟中的一些代謝基因。Rev-erbα這種間接的控制為肝臟所獨有，它與時鐘偶聯在一起是因為Rev-erbα自身水平呈晝夜節律性，這意味著它只在一天中的某些時間點在肝臟中高水平表達。

　　Rev-erbα對代謝的影響包括對肝臟脂肪起重要調控作用。脂肪肝已成為了一個巨大的社會問題，如果不予以治療，可以導致肝臟炎癥（肝炎）和危機生命的肝功能衰竭（肝硬化）。脂肪肝與肥胖和糖尿病高度相關，這些疾病也是美國和世界各地主要的公共健康威脅。

　　Lazar說：“這對于找到一些新方法來阻止或逆轉肝臟中的脂肪堆積具有至關重要的意義。以往我們很難想象Rev-erb如何可以成為脂肪肝的一個靶點，因為它還參與維持了控制睡眠的人體生物鐘。”

　　賓夕法尼亞大學研究小組的新發現表明了，Rev-erbα自我持續控制所有組織分子鐘的作用機制不同于在肝臟中的作用機制。“這兩種不同的作用模式賦予了Rev-erbα穩定時鐘基因晝夜節律振蕩的能力，同時將肝代謝與日常環境和代謝變化偶聯在一起，”Lazar說。

　　 這種偶聯有可能是通過諸如亞鐵血紅素（heme，機體的攜氧分子）一類的代謝物，和包括組蛋白脫乙酰酶(HDAC)在內的其他蛋白質而發生的，相比于Rev-erbα在生物鐘中所起的作用，這些物質和蛋白質對于Rev-erbα的代謝功能更為至關重要。

　　“這由此提出了一種可能：特異性影響Rev-erbα與代謝物或HDAC酶互作的藥物不會干擾全身的生物鐘，能夠在調節肝臟代謝的同時將對生物鐘總體完整性的影響降至最小。目前臨床上已經有一些用于治療某些癌癥類型的HDAC抑制劑。研究人員希望下一章節的Rev-erbα研究將提供一種更特異性的新方法來對抗日益流行的代謝性疾病，尤其是脂肪肝。