高昂研發成本讓藥物重定位大行其道

　　 當一位年輕醫生選擇在Grant Churchill的藥理實驗室進行短期培訓時，他希望能快速學到治療工具方面的知識。“我想‘我有個好項目適合你’。”Churchill說。

　　2010年，英國牛津大學Churchill研究小組正在尋找不使用鋰治療躁郁癥的方法。常規藥物雖然療效顯著但副作用也很明顯。Churchill讓醫生Justyn Thomas幫忙篩選了美國國立衛生研究院（NIH）臨床收集中心的450個化合物。該機構是一個藥物圖書館，收藏了已經通過人體安全試驗但出于種種原因沒有進入市場的藥物。“材料是現成的，不會費多少工夫。”Churchill說，“所以你認為只要去試就可以了。”

　　Thomas用吸管吸取每種藥物，然后分別滴入裝滿經過基因改造的細菌的培養皿里。結果發現一種為中風患者設計的化合物，也能破壞被鋰抑制的那種酶，這表明該藥物也有類似鋰的效果。

　　之后的小鼠實驗證明這種藥物依布硒啉將能沖破保護大腦的化學物屏障，Churchill等人進行了一個小規模實驗，并發現它能安全用于健康的志愿者。

　　目前，該研究組正與制藥公司合作，進行使用依布硒啉治療躁郁癥的臨床試驗。由于該藥物已經通過I期安全試驗，因此他們直接進入II期階段：測試該藥物對躁郁癥的有效性。也許試驗會失敗，但Churchill對他們取得的成果十分驕傲。“作為一個沒什么錢的學術研究團隊，我們能在十分有限的經費條件下完成從分子鑒定到人類實驗的過程。”

　　這樣的故事越來越普遍：無論工業界還是學術界都更加重視用已知藥物定位新的靶點，并且不乏成功案例。例如，原本用于心絞痛的西地那非后來成為著名藥物偉哥，作為化療藥物的齊多夫定作為抗艾滋病病毒（HIV）藥物使用。

　　重新定位

　　“藥物重定位”模式也逐漸成為很多科研機構、醫藥企業看重的策略之一。在一定程度上，這是技術進步的結果，主要得益于大數據分析（揭示不同疾病間類似的分子機理）、計算機模型（針對類似的致病機理預測可能的藥物）、大規模篩選系統（在不同細胞系中快速測試化合物功能）的出現和發展。

　　但對于制藥廠而言，再定位藥物研發興起的真正動力是資金。一個新藥推向市場一般需要13~15年，平均研發資金需要20億~30億美元。而且，新藥研發的投入產出比越來越高。在這種大環境下，近幾十年來投入市場的3000多個藥物成為再定位藥物待開發的處女地。這些藥物或者活性化合物大部分都可以直接跳過臨床I期，從而大大降低研發成本，并且后期副作用風險性也較低。據估計，這種再定位藥物平均研發成本只有約3億美元，而研發周期甚至可縮減至一半（6.5年）。

　　“我認為理論上能重新定位的上市藥物約占75%。”美國藥物研發利益團體FasterCures 高級研究員、NIH國家轉化科學促進中心（NCATS）咨詢委員會成員Bernard Munos說。但由于臨床II期和III期一般要淘汰40%~68%的藥物，加上ZL等產生的經濟壁壘也會讓制藥公司止步，所以實際操作上這個數字要少得多。而輝瑞公司研發部前負責人John LaMattina更是認為可行性沒問題并不等于可以為公司賺錢。

　　盡管如此，今年平均每月有30篇關于藥物再定位的論文發表——這一數字是2011年的6倍。去年，該領域還專門推出了《藥物再利用、救援和重新定位》期刊。每年會有3~4家專注于藥物重定位的初創公司成立。有評估機構透露，進入審批的重定位藥物數量正在逐年上升，約占每年審批藥物的30%。

　　“我們已經結束了向所有人解釋自己在做什么的階段。”美國Biovista公司執行總裁Andreas Persidis說。

　　諸多候選者

　　非ZL藥物是最早用于再定位藥物研發的對象。美國食品藥品監督管理局（FDA）允許這類再定位藥物申請新ZL或者3年的獨家上市許可。

　　例如，Biovista公司創立之初一直致力于篩查所有已獲批化合物的公開信息，包括論文、ZL、FDA數據等。隨后，它創建了一個“社交網絡”，能夠映射化合物、信號通路、基因之間的聯系。他們認為，藥物與疾病之間的聯系越多，成為重定位候選藥物的概率就越大。

　　于是，該公司找到了吡吲哚，一種已在俄羅斯上市的常用抗抑郁藥。研究人員推測，吡吲哚有望用于治療多發性硬化癥。在小鼠研究中，該藥物能明顯減緩相應癥狀。目前，Biovista已經獲得了關于它的新ZL。

　　另一個再定位藥物的發現方法是基于臨床醫生的觀察實踐。以色列阿里埃勒大學教授Moshe Rogosnitzky認為，“每個已知的上市藥物大概有20個新用途，其中2/3是被藥劑師發現并應用的，但這些應用并不廣泛為人所知，因為臨床醫生發表這些結果非常困難。”

　　所以他帶領團隊與包括以色列在內的12個國家的醫生合作，試圖建立一個數據庫，幫助醫生獲得ZL保護和研究經費。明年7月，Rogosnitzky團隊將針對治療心絞痛藥物——潘生丁開展用于治療干眼病的Ⅱ臨床試驗。

　　藥物重定位的另一個熱門目標是因多種原因夭折的藥物。大多數藥物能通過臨床Ⅰ期，但是Ⅱ期的結果卻不理想，因為動物模型和患者存在差別。“沒有多少具有生物活性和對人體安全的化合物，讓我們試著對它們做點其他的事。”美國康奈爾醫學院神經系統學家Gregory Petsko說。

　　生物化學家Hermann Mucke表示，“有時候公司會對外宣告它們放棄了某一化合物，但是大多數時候公司不會這么高調。”Mucke于2000年創立了HM制藥咨詢公司，專注于搜索這些未曾上市的藥物。所以，他成立公司收集相關藥物信息，包括那些被臨床試驗、審批機制宣判失敗的化合物。當覺得某一藥物有重新定位的潛力時，他們會嘗試與藥物開發商聯系并達成授權繼續研究的協議。

　　整合資源

　　同時，Mucke表示，他們還構建了一個藥品數據庫，專門錄入已經獲批卻未生產上市或者在開發過程中被放棄的藥物信息，一旦找到投資者，它將成為一個公共資源。

　　正是考慮到這類公共資源的缺乏，英國醫藥研究理事會（MRC）和NCATS已經和大型制藥公司達成協議，說服它們向學術機構公開一些已經放棄的產品，以便確定該藥物是否具有重定位的價值。

　　“原本可以進行很多研究，但沒進行，原因僅僅是學術機構的人不知道制藥公司在做什么。”NCATS藥物重定位項目主管Christine Colvis說。

　　Munos表示，從長遠是來看，藥物重定位可能會擾亂大型制藥公司的商業模式。這類似于上世紀90年代數字音樂顛覆唱片公司。“這將增加初創公司與傳統醫藥企業之間的競爭力。小公司用幾百萬美元就能研發藥物。”

　　但并非所有人都這么樂觀。“因為不是所有的重定位項目都能投入實施并取得預期結果。”新墨西哥大學生物信息學家Tudor Oprea說。對治療致命性疾病的藥物而言，副作用可以被接受，但慢性治療藥物的副作用就不能被人們容忍。Oprea表示，藥物重定位節約成本和時間的前提建立在它能夠以相同的劑量和用藥方式治療其他疾病，所以一旦需要增加劑量才能發揮第二用途，它依舊需要先通過Ⅰ期臨床試驗，那么該藥物重定位耗費的時間和金錢將等同于開發新藥物。

　　不過，Persidis指出，現在，很多醫藥企業過于細化以至于不能完全發揮藥物的價值。它們可能在神經學領域廣泛布局，但卻不涉及腫瘤市場。“這也是企業間開展合作的原因之一。”

　　最后，加州大學舊金山分校的生物信息學家Atul Butte強調，“藥物重定位”是一種補充而不是替代。“現代醫藥學讓人們意識到同一疾病可能有許多亞型，大部分制藥公司并沒有那么多精力去對付它們。”