冷腫瘤VS熱腫瘤:免疫治療也要“溫度”!

　　越來越多的新藥物用于激活人體自身的免疫系統攻擊腫瘤，這已經成為癌癥治療的焦點。例如，不同形式的免疫療法-檢查點阻滯劑，癌癥疫苗和CAR-T細胞-已經在停止或縮小某些晚期癌癥患者方面取得了前所未有的成功，并延長了癌癥患者（如黑素瘤）的生命。

　　然而，目前免疫療法只能幫助少數患有特定癌癥類型的患者，而在某些類型的癌癥中，幾乎沒有響應。因此，目前研究的重點是了解免疫療法起作用或失敗的機制，以及如何改進以達到期望的效果，使其真正成為癌癥的革命性治療。

　　目前免疫治療治療領域研究最多的一類是檢查點抑制劑，即調動免疫T細胞應答的抗體的藥物。檢查點抑制劑可阻斷癌細胞使用稱為檢查點的分子開關，通常可阻止T細胞攻擊健康組織。當這些檢查點，如PD-1和PD-L1被癌細胞劫持時，免疫系統的T細胞應答被關閉，使細胞繁殖并使腫瘤生長。檢查點抑制劑重新打開開關，釋放免疫應答，使T細胞被激活并破壞癌細胞。隨著研究的不斷深入，免疫治療機制的神秘面紗被逐漸揭開。

冷腫瘤VS熱腫瘤

　　免疫治療也要“溫度”！

　　所謂的“冷腫瘤”和“熱腫瘤”，其實是指有免疫源性的腫瘤（熱腫瘤）和無免疫源性的腫瘤（冷腫瘤）。

　　熱腫瘤：就是一塊腫瘤組織取下來，拿到顯微鏡底下仔細看，發現在癌細胞的周圍和附近，已經聚集了不少免疫細胞：比如，T細胞、B細胞、巨噬細胞等；當然這些免疫細胞，有的是能抗癌的免疫細胞，有的則是助紂為虐的壞的免疫細胞。但是無論如何，已經有這么多免疫細胞聚集在腫瘤組織里了，很有可能這里曾經發生過免疫細胞與癌細胞的殊死搏斗，只不過癌細胞“魔高一尺”，免疫細胞由于種種原因暫時失下陣來了。但是，畢竟這里曾經發生過戰斗，戰場還“火熱”著呢。

　　冷腫瘤：那就是腫瘤組織中沒有或者只有很少的免疫細胞。

　　一般認為，這類病人單獨使用免疫治療，療效是不佳的。因此，科學家們提出聯合一些其他治療來讓腫瘤組織中聚集免疫細胞（也就是所謂的讓冷腫瘤變成熱腫瘤）的療法！

　　檢查點抑制劑對熱腫瘤更有效！

　　檢查點抑制劑對所謂的熱腫瘤最有效。這些癌癥已經被大量的T細胞所侵襲，從而形成了一種發炎的腫瘤。免疫軍隊的這種反應并沒有殺死腫瘤，但由于T細胞存在于腫瘤內部，它們更容易動員起來對抗癌癥。檢查點抑制劑解除了腫瘤對T細胞的剎車效應，然后這些T細胞可以輕易的將燃燒的火焰吹向癌細胞的根據地！

　　檢查點抑制劑與TMB的關系！

　　熱腫瘤通常具有很高的突變負荷（TMB）。也就是說，他們的DNA編碼有很多變化，導致癌細胞在其細胞表面產生稱為“新抗原”的獨特新分子。這些新抗原使得腫瘤更易于被免疫系統識別，并且因此更可能引起強烈的免疫應答。

　　相反，“冷”腫瘤是由于各種原因而未被識別或未引起免疫系統強烈反應的癌癥。免疫T細胞已經不能識別這樣的腫瘤。T細胞已被微環境的組分排除。腫瘤細胞內部和周圍的微環境包括血管，結構元件和特殊的免疫細胞（包括骨髓來源的抑制細胞和調節性T細胞）。這些調節性T細胞通過分泌阻礙T細胞進入腫瘤的細胞因子等免疫抑制化學信使來降低正常免疫反應的反應。其結果是一些人在腫瘤周圍稱為“免疫沙漠”。

　　“這就像被護城河包圍的城堡，” Dana-Farber總裁兼首席執行官Laurie H. Glimcher博士和一位著名的免疫學家解釋說。如果T形細胞被護城河擱在外面，它們就不能攻擊城堡（腫瘤）。

　　除了擔任Dana-Farber的總裁兼首席執行官之外Laurie H. Glimcher博士（最前面前）還是一位杰出的免疫學家。她帶領一個實驗室研究調節免疫系統的分子途徑，以及癌癥免疫治療的潛在應用。

　　哪些癌癥是熱腫瘤？

　　這是目前免疫療法的局限性之一。Glimcher說：“迄今為止只有八種癌癥是'熱'的。“即使在這些患者中，也只有少數患者能從中獲益。”通常認為炎性的癌癥包括膀胱癌，頭頸部腫瘤，腎癌，肝癌，黑色素瘤和非小細胞肺癌，以及稱為高度微衛星不穩定性（MSI）的遺傳特征各種類型的腫瘤。

　　如何將冷腫瘤變為熱腫瘤？

　　美國最前沿的研究進展！

　　目前免疫治療的一大挑戰在于如何將免疫治療應用于冷腫瘤，如膠質母細胞瘤（最常見的腦癌），卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌。“我們如何使它們產生免疫反應？

　　在Dana-Farber，許多科學家正在解決這個問題，這是免疫治療未來最重要的問題之一。他們正在開發和測試一系列旨在將冷凍腫瘤轉化為熱腫瘤的策略。快隨Rossy一起看看美國最前沿的進展有哪些吧！

　　病毒聯合PD-1，62％的患者腫瘤縮小，完全緩解率為33％！

　　在Dana-Farber公司的F. Stephen Hodi博士及其同事進行的一項小型臨床試驗中，將一種感染癌細胞的人類皰疹病毒注射入21例晚期黑色素瘤患者的腫瘤中。隨后，患者接受了檢查點抑制劑派姆單抗（pembrolizumab）。病毒和檢查點阻斷劑的組合使62％的患者腫瘤縮小，完全緩解率為33％； 這些比率高于單獨使用病毒治療或檢查點抑制劑治療。并且沒有意外的副作用。

　　根據研究人員的調查，起效的原因是病毒感染重新編程了最初患者冷腫瘤的微環境。病毒攻擊使腫瘤發炎，吸引免疫抗原呈遞細胞，并募集兩種可殺死腫瘤的T細胞。這項戰略是否可以在更大范圍內發揮作用？目前，正在第3階段臨床試驗中進行測試。同時，Hodi及其同事也試圖通過給予抗血管生成藥物如阿瓦斯汀（Avastin）使腫瘤變熱，這有助于將免疫細胞帶入腫瘤微環境。

　　放療聯合免疫療法

　　Dana-Farber放射腫瘤醫師Jonathan Schoenfeld醫學博士說，研究表明放射治療可以加強檢查點抑制劑產生的免疫反應。“在某些情況下，放射療法可以激活免疫系統； 我們仍然在探索機制，“Schoenfeld說。

　　在患者身上測試才剛剛開始。Schoenfeld正在領導一項全國范圍的臨床試驗，將放射療法與檢查點抑制劑durvalumab和tremelimumab結合用于肺癌和結直腸癌患者。

　　新型癌癥疫苗NeoVax橫空出世，強烈的抗腫瘤反應使大部分受試者腫瘤消失！

　　針對患者特異性腫瘤新抗原的個性化癌癥治療疫苗表明，它可以在手術后復發風險高的黑色素瘤患者中刺激有效的抗腫瘤應答。

　　Dather-Farber名為NeoVax癌癥疫苗的相關研究由Catherine J. Wu博士和Patrick A. Ott醫學博士領導，在2017年報告了六名接受疫苗的患者。使用來自患者黑素瘤腫瘤的新抗原肽產生疫苗。當注射入患者體內時，疫苗刺激免疫T細胞（輔助細胞和殺傷性T細胞）的應答，其識別腫瘤細胞上的新抗原。6名患者中有4名在25個月的中位時間內沒有癌癥復發。兩名患者復發，但隨后用檢查點抑制劑派姆單抗治療，其腫瘤完全消失。研究人員表示，這些結果支持對腫瘤進行雙重打擊的想法：使用疫苗加速免疫反應，與檢查點阻滯劑聯合解除剎車。

　　納米粒子聯合免疫療法

　　在實驗室實驗中，Dana-Farber科學家利用微小的納米粒子以精確的精確度將免疫刺激藥物輸送到腫瘤中，以提高免疫治療的有效性和安全性。

　　納米粒子是非常小的球體，可以裝載各種藥物和化學品。由Dana-Farber的癌癥免疫學和病毒學系研究員Michael Goldberg博士領導的一個研究小組設計了藥物填充的納米顆粒，用于尋找并結合關鍵T細胞。然后T細胞遷移到實體瘤  -使它們“更熱”  -在那里他們以更強的活力攻擊癌細胞。T細胞活性增強延長了荷瘤小鼠的存活時間。

　　重新編程腫瘤微環境

　　幾年前，在成為Dana-Farber總裁之前，Glimcher發現了在應激狀態下細胞  -免疫抑制樹突細胞。例如，它創建了一個防止T細胞侵入腫瘤的微環境，當細胞感受到壓力時  -如缺氧或營養缺乏，這是癌細胞的典型癥狀 ，它會激活一種稱為IRE1 / XBP1的信號通路，將其重編程為高度免疫活化細胞。

　　“這表明我們可以對腫瘤微環境進行重新編程以獲得T細胞活化并增強腫瘤免疫力，從而使腫瘤變得更熱，”這一系列研究可能會使小分子藥物對卵巢癌有效。

　　這些只是正在試驗的一些方法； 希望科學家能盡快將研究轉化至臨床，造福更多的癌癥患者。