中科院孫中生在Cell發表：自閉癥新基因PAK2

　　8月21日，國際學術期刊Cell Reports在線發表了中國科學院北京生命科學研究院孫中生團隊題為PAK2 Haploinsufficiency Results in Synaptic Cytoskeleton Impairment and Autism-Related Behavior 的研究論文。這是繼2018年從遺傳學角度為自閉癥（孤獨癥）分型與診斷標準提供依據之后，該團隊在自閉癥研究領域取得的又一進展。

　　自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder, ASD）是一類復雜的神經發育障礙性疾病的統稱，簡稱自閉癥。大量研究發現自閉癥具有很高的遺傳性，并為此開展了大規模的測序研究。迄今為止自閉癥數據庫（AutDB）中已收錄了大約800個與自閉癥相關的基因。但是，這些單個基因卻只貢獻了不到1%的遺傳風險，也顯示自閉癥具有很強的異質性。此外，已經報道的數以百計的自閉癥基因中，只有少數基因的致病機制得以闡述。這也是存在于自閉癥臨床診斷治療和遺傳學研究之間的巨大鴻溝。因此，尋找新的關鍵基因并闡明其致病機理是研究自閉癥的發病機制及進一步應用到臨床治療中至關重要的一步。

PAK2型自閉癥發病分子機制

　　孫中生團隊一直致力于自閉癥的遺傳學研究。該團隊通過對自閉癥患兒進行大規模測序分析后發現了一個位于PAK2激酶結構域的新生無義突變位點（C1435T）。此外，他們還在另一名自閉癥患兒中發現了一個包含PAK2基因的新生缺失片段。PAK2基因編碼合成的PAK2 蛋白是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員之一，參與細胞骨架重排、周期進程、凋亡等重要的生物學過程。然而，目前尚缺乏PAK2參與神經發育和相關行為的證據。而該團隊取得的這些遺傳學研究結果顯示PAK2是一個新的自閉癥風險基因。通過運用基因敲除小鼠，該研究首先發現Pak2 基因缺失會導致神經元突觸密度降低、突觸可塑性受損以及自閉癥樣行為。然后，他們進行了分子機制方面的研究，結果顯示調控肌動蛋白的關鍵分子LIMK1和Cofilin磷酸化水平以及這些分子調控的肌動蛋白聚合水平在PAK2雜合小鼠海馬和皮層中顯著下降。之后，他們通過建立PAK2缺陷細胞模型和胚胎電轉試驗，發現PAK2-C1435T在體內和體外都能夠影響PAK2的功能，進而會在皮層發育早期影響神經元遷移。最后，他們還發現PAK2缺失可廣泛地干擾多個與自閉癥相關的功能網路，這也顯示出PAK2/LIMK1/CFL調控的突觸細胞骨架是自閉癥相關基因突變后共同影響的通路。綜上，該團隊從分子生化、形態結構、行為學和遺傳學等多個水平確定了PAK2在腦發育中的重要功能，并闡明了其在自閉癥發病中的內在分子機制。這項研究不僅為自閉癥的研究提供了新的動物模型，還為孤獨癥的精準診斷和治療提供了實驗依據。

　　孫中生團隊博士王彥、博士生曾程和中南大學博士李津臣為論文的共同第一作者。該研究得到國家科技部“973”項目、公益性行業科研專項的資助和國家自然基金委面上項目資助。