顱腦創傷相關下丘腦—垂體功能損傷臨床特點及研究進展

　　顱腦創傷（traumatic brain injury，TBI）已成為世界范圍內重大公共健康問題，據統計，美國每年可有150～200萬TBI患者。根據評價神經系統損傷程度的格拉斯哥昏迷評分（Glascow Coma Scale，GCS）可將TBI分為輕度（GCS13～15分）、中度（GCS9～12分）和重度（GCS≤8分）。除中樞神經系統功能損傷外，TBI患者可出現多種全身癥狀，與內分泌系統、免疫系統、呼吸及循環系統等功能受損密切相關。

　　TBI相關下丘腦-垂體功能損傷最早由Cyran于1918年報道，近年來，關于腦外傷與神經內分泌功能的研究日益增多，更多證據支持TBI是引起下丘腦-垂體功能異常的最重要病因之一，包括單次傷害，如交通事故、墜落、暴力打擊、戰傷，以及慢性重復打擊，如搏擊性運動，應引起臨床醫生的更多關注。

　　1.TBI相關下丘腦—垂體功能損傷的特點

　　臨床表現：

　　TBI急性期（通常為創傷事件后10～14d內）：研究表明，TBI患者在急性期更容易出現下丘腦-垂體功能紊亂。垂體/性腺軸和生長激素軸是最容易受累的垂體前葉激素軸。生長激素（growth hormone，GH）缺乏的判定須通過測定血清胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）水平和GH激發試驗（包括胰島素低血糖試驗、精氨酸興奮試驗和胰高血糖素興奮試驗等）。

　　Dalwadi等橫斷面研究顯示，在創傷事件發生24h內，分別有63.5%和46.9%的TBI患者出現促性腺激素和GH分泌不足。創傷事件急性期出現下丘腦-垂體-腎上腺皮質（hypothalamic-pituitary-adrenal gland，HPA）功能障礙的患者，肺部感染發生率顯著增高，死亡率也增加。垂體后葉功能障礙易導致水電解質平衡紊亂，以中樞性尿崩癥（central diabetes insipidus，CDI；也稱為創傷后尿崩）（2.9%～51%）和抗利尿激素不適當分泌綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）（Born等報道發生率為33%）最為常見。

　　CDI可引起嚴重脫水，是引起低血容量性高鈉血癥（血鈉＞145mmol/L）的重要原因。高鈉血癥患者可表現為意識障礙、定向力減退、癲癇發作、反射亢進等，這些臨床表現通常很難與顱腦創傷本身引起的神經功能受損相鑒別。對于長期處于高鈉血癥狀態的患者，在糾正血鈉水平的過程中，血鈉下降水平過快存在加重腦水腫的風險。Lekmanov等研究提示，對于嚴重顱腦創傷患者，CDI并發高鈉血癥是預后不良的獨立危險因素。CDI患者約80%為一過性的，約20%在隨訪中發現為持續性尿崩癥。

　　有報道提示TBI急性期出現CDI預示患者死亡率高，且持續性CDI患者比一過性CDI患者死亡率更高（分別為81.8%和20%）。SIADH可引起低鈉血癥（血鈉＜135mmol/L），但大多程度較輕且為暫時性，也有較嚴重者可加重腦水腫、意識障礙。因此對于顱腦創傷患者應密切監測血電解質水平，并給予適當的糾正治療。

　　TBI康復期（創傷事件3個月以后）：相比于創傷事件后早期，在長期隨訪過程中，垂體功能低下患者的比例有所降低，以垂體前葉功能受損為主。Tolli等對54例TBI患者1年的隨訪顯示，23.9%的甲狀腺功能低下患者全部恢復正常，腎上腺皮質軸功能不全的患者比例從41%降至35%。12個月隨訪時，仍有23%患者睪酮水平低下，而GH缺乏患者比例較低（7.6%）。丹麥一項全國范圍內關于創傷后垂體功能損傷患者生活質量的隊列研究表明，隨訪過程中（中位時間2.5年）患者的生活質量評分（簡明健康調查問卷SF36和歐洲五維健康量表EuroQoL-5D）及多維疲勞量表-20（MFI-20）評分均顯著減低，且與垂體功能低下所致性腺功能減低有部分程度相關。

　　德國多中心研究顯示，長期隨訪（1～55年）過程中，TBI后1～2年內神經內分泌靶腺功能改變的發生率最高，其中男性睪酮水平減低最為常見，發生率為19%；IGF1水平減低（11.5%）及女性雌激素水平減低（11.8%）也較為多見。此后垂體功能異常的發生率逐漸減少，而在創傷事件發生超過5年之后再次增加，以GH缺乏為最突出表現（24.1%）。

　　王軍友等發現，傷后12個月患者GH、黃體生成素/卵泡刺激素、促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、抗利尿激素和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）缺乏發病率分別為19.2%、12.5%、3.3%、1.7%和0；與傷后6個月相比，患者GH缺乏發病率無明顯改變，而其他激素缺乏均有一定程度恢復。在Kreber等的臨床研究中，GH缺乏患者的顱腦功能恢復和獨立生活能力更差，且更容易出現抑郁狀態。腎上腺皮質功能不全也與TBI患者出現抑郁狀態相關，抗抑郁藥物聯合潑尼松治療可有效改善抑郁狀態。

　　此外，有報道表明，嚴重的垂體功能低下如腎上腺危象可在創傷事件隨訪達幾十年后出現。由于甲狀腺素的半衰期很長，急性期通常不會有甲狀腺功能減低的臨床表現，而在慢性期表現為乏力、怕冷、體質量增加、便秘等典型甲狀腺功能減低特點，但無甲狀腺腫（與橋本氏甲狀腺炎不同）。

　　GCS評分低、高體質量指數、缺氧、高齡、重癥監護病房住院時長和昏迷時長、影像學可識別的急性腦損傷（包括急性軸索損傷、顱底骨折、彌漫腦水腫、顱內血腫和多發腦挫傷）和顱內壓增高為TBI患者發生垂體功能低下的高危因素。由于大部分垂體功能低下的臨床表現特異性不強，包括頭痛、乏力、食欲減低、意識狀態改變等，常被臨床醫生認作顱腦創傷本身引起的癥狀。

　　影像學特征：Schneider等通過影像學分析發現，相比于TBI后垂體功能正常的患者（29%），垂體功能出現異常者（80%）垂體結構損傷發生率顯著升高。垂體體積減小、空泡蝶鞍是最常見的垂體影像學異常（41%），此外也可見到垂體后葉高信號消失（13%）、垂體灌注缺損（13%）以及垂體信號不均（13%）。腦創傷所致垂體組織挫傷壞死和顱內壓增高可能是繼發性空泡蝶鞍的主要原因。垂體組織的出血、壞死和纖維化根據不同病變程度，可在MRI中表現為T1、T2加權相的異常信號，而垂體增強MRI所示彌漫性或局灶性強化減低提示垂體血供受累。此外，還可能觀察到垂體柄橫切、血腫和垂體后葉T1加權像高信號的缺失。

　　Zheng等研究發現，TBI患者垂體MRI示表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）減低，且垂體功能低下者ADC值明顯低于垂體功能正常者。ADC值小于1.720對于垂體功能低下的預測敏感度和特異度分別為90.0%和90.9%（曲線下面積0.891）。

　　兒童/青少年的特殊性：兒童及青少年是顱腦創傷的高發人群，年發生率在（90～250）/萬人左右。盡管部分前瞻性研究發現，兒童TBI相關垂體功能低下的發生率較成年人更低，但由于兒童青少年處于生長發育的關鍵時期，這一階段發生的垂體功能異常可能對患者的認知及行為造成深遠影響。相當一部分兒童TBI患者遠期預后不良，生長發育和功能恢復較差。基于大鼠TBI模型的研究提示，TBI造成青春發育出現延遲，并對成年期產生負面影響。GH與垂體/性腺軸激素不足同樣是最常見的垂體功能低下，垂體/甲狀腺軸激素缺乏繼之。最突出的臨床表現為生長遲滯，其次為發育延遲、繼發性閉經及性欲減低。還有一小部分兒童經TBI后出現中樞性性早熟，其機制尚不明確。

　　2.TBI導致下丘腦—垂體功能障礙的可能機制

　　在組織層面上，Salehi等采用組織病理學研究發現，急性期TBI患者垂體組織可見不同程度的梗死。此外，垂體柄出血/梗死、下丘腦核團或漏斗區出血也均有報道。在細胞層面上，Valko等研究證實，重度TBI患者的下丘腦乳頭結節核中，組胺能神經元胞體顯著缺失（40%），組胺信號通路的破壞可能與TBI患者覺醒水平降低有關。Chen等對大鼠模型的研究發現，下丘腦室旁核的神經元凋亡增多。

　　在蛋白層面上，Toklu等對TBI大鼠模型的研究提示，TBI急性期（6h），反映交感神經活性的標志物如酪氨酸羥化酶、多巴胺β羥化酶、神經肽Y和去甲腎上腺素的水平升高，下丘腦組織的血管緊張素I型受體表達量和氧化應激相關的NADPH氧化酶活性顯著升高。Guaraldi等研究發現，TBI患者血清中抗垂體抗體、抗下丘腦抗體的滴度與持續性垂體功能低下相關，尤其是GH和性激素軸受累者，抗垂體抗體和抗下丘腦抗體能否成為TBI患者發生垂體功能低下的標志物，仍需更大樣本患者的驗證。

　　Taheri等在關于外周血microRNA的研究中分析了處于急性期和慢性期TBI患者血清中740種miRNA的表達情況，結果提示發生垂體功能低下的TBI患者血清中可檢測到miRNA-126-3p和miRNA-3610。Kravtsov等回顧分析34例嚴重TBI患者的血ACTH、皮質醇及乳酸水平，結果發現19例死亡患者在創傷事件24h內的血ACTH、皮質醇和乳酸水平顯著高于預后較好的患者，提示下丘腦-垂體-腎上腺軸激活程度更高，可能致使腦組織缺氧，使患者預后更差。

　　3.監測與治療

　　對于中重度（GCS≤8）及輕度TBI（GCS＞13）但有臨床癥狀、生活質量受到影響的患者，應重視垂體功能的評估。TBI發生2周內重點關注HPA軸（腎上腺皮質功能不全）和垂體后葉功能，包括難以糾正的低鈉血癥、低血壓，或嚴重的多尿（＞200ml/h）、高鈉血癥。針對腎上腺皮質功能低下，應給予應激劑量的糖皮質激素靜脈補充。應密切監測患者血鈉水平、出入量；CDI通常需要垂體后葉素或去氨加壓素治療；對于腎功能較好的患者，保證入量充足可能有利于避免發生高鈉血癥。

　　針對SIADH引起的低鈉血癥，首選治療為液體限制，嚴重低鈉血癥患者則可選擇給予靜脈輸入濃度低于3%的高滲鹽水（總量＜800ml/24h）或酌情口服鹽膠囊；長期限水治療依從性不強的患者，可選擇口服抗利尿激素拮抗劑如托伐普坦、地美環素等。TBI發生2周～3個月則應關注全垂體功能的評價。TBI慢性期即創傷事件發生3個月以后應注意垂體前葉功能的評價，包括甲狀腺功能、性腺功能及GH水平，并給予恰當的激素生理劑量替代治療。

　　GH的補充可能會使遲發被掩蓋的腎上腺皮質功能低下顯現出來，增加甲狀腺素需求劑量、減少垂體后葉素需求劑量，需要隨訪與及時監測。對于兒童青少年患者，需關注生長發育監測及治療。TBI事件早期（1周內）應測定晨起皮質醇水平，并對缺乏的激素做替代治療。3～6個月可評估fT4/TSH、GH等垂體前葉功能。處于青春期的患者可給予性激素補充。患兒家屬應監測患兒身高變化，GH測定可延遲至TBI事件1年后。對于無癥狀患

　　4.總結與展望

　　TBI引起的下丘腦—垂體功能低下應引起臨床醫師的重視，其在TBI急性期與慢性期的表現不同。適時監測TBI患者的垂體－靶腺功能，并給予恰當的激素補充，對TBI患者的恢復及生活質量有重要影響，尤其對于兒童青少年患者這一處于特殊發育時期的群體。