國產抗瘧新藥復方蒿甲醚走向國際化產業化

成為我國自主創新、具有國際ZL覆蓋數目最多的藥物
 
近日，由昆明制藥集團股份有限公司、軍事醫學科學院微生物流行病研究所、中信投資控股有限公司、浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠共同完成的復方蒿甲醚的研發、國際化及產業化項目獲得成功。通過臨床前和臨床研究，該項目將中國原創發明的兩個新藥蒿甲醚、本笏醇合理組方，研制出復方蒿甲醚片，以其復方組方新穎、科學、安全，成為全球第一個以青蒿素藥物為基礎的復方抗瘧藥，已獲得49個國家和地區發明ZL，在79個國家獲得藥品注冊，成為我國自主創新、具有國際ZL覆蓋數目最多的藥物。
 
瘧疾是在所有蟲媒傳染病中發病率和死亡率最高的疾病之一。雖然20世紀50年代～60年代WHO發起的消除瘧疾行動取得很大成就，貧窮的東南亞和非洲地區瘧疾依然嚴重；80年代全球仍有30億人生活在瘧疾流行區，每年約5億人發病、300萬人死亡。
 
抗藥性是瘧疾防治面臨的嚴峻問題，抗藥性惡性瘧原蟲遍布于大部分瘧疾流行區，自上世紀60年代初哥倫比亞和泰國首先報告抗氯喹惡性瘧以來，抗藥性瘧疾迅速蔓延，抗性趨勢正由單一抗性向多藥交叉抗性發展，特別是對氯喹、奎寧、乙胺嘧啶等產生耐藥性，而且耐氯喹的蟲株常對乙胺嘧啶和磺胺多辛等有交叉耐藥性。因此，亟須尋找新型抗瘧藥。
 
我國上世紀70年代～80年代相繼研制出創新藥青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、本芴醇和萘酚喹，因歷史原因沒有適用全球的知識產權，雖然臨床上兩藥單用都能有效地治療抗性瘧疾，但蒿甲醚殺蟲不徹底、易復發，本芴醇療效慢、療程長，而且軍科院5次實驗都表明兩藥單用都能產生抗性。為保護我國研制的新抗瘧藥、延緩其抗性的產生，1982年7月，原中國青蒿素及其衍生物研究指導委員會將軍科院五所的“合并用藥延緩青蒿素抗藥性的探索研究”課題列入1982年青蒿素及其衍生物開發研究計劃，于1983年開始依據WHO組織提供的規范研究標準進行延緩青蒿素類藥物抗性的初步研究。
 
在動物實驗模型研究發現青蒿素類藥物與化學抗瘧藥配伍具有增效、互補、可延緩產生抗性的基礎上，1987年，軍科院五所和已具備蒿甲醚、本芴醇生產權的昆藥集團簽署合作協議聯合開發復方蒿甲醚，以克服和延緩青蒿素類藥物和新型化學抗瘧藥的抗性為目的，獲得自主知識產權和應用全球瘧疾流行地區的藥物為目標，開展了歷時20年的復方蒿甲醚的研究。
 
經過臨床前的藥學、藥效、藥理的規范研究及臨床驗證，1992年，復方蒿甲醚片獲得衛生部批準軍科院五所新藥證書、批準昆藥集團生產批件。其間申請了該產品的發明ZL。
 
國際同行專家評議認為，該復方組方新穎、科學、安全，是全球第一個以青蒿素類藥物為基礎的復方抗瘧藥（ACT）。軍科院五所通過工藝改進，不僅持續保證產品質量符合國際標準，而且生產成本顯著降低，實現規模化效益，增強了國際競爭力。蒿甲醚總收率從28%左右提高到65%以上，本芴醇的總收率從9%左右提高到31%以上，昆明制藥蒿甲醚擴產到年產65噸，是世界最大的蒿甲醚生產廠；新昌制藥本芴醇擴產到年產200噸，是世界最大的本芴醇生產廠家，在達到最高質量標準的前提下實現生產成本最低化。兩企業均獲國家GMP認證和國際澳大利亞TGA認證。創新點屬制藥化學工程技術。
 
為拓展中國原創發明新藥復方蒿甲醚片的國際市場，在科技部領導下，國內組成了由中信公司牽頭的科工貿聯合體，利用國際醫藥跨國公司瑞士諾華的資金和經驗，以國際ZL轉讓和授權實施生產、銷售的方式開展科技合作。經歷國際ZL申報、按國際標準新藥驗證和補充研究、國際藥物注冊和開拓國際市場，復方蒿甲醚現已成為世界領先水平的國際公認著名抗瘧藥物，其新穎、科學、安全、實用，廣泛適用于全球瘧疾抗藥性發生的地區。列入WHO基本藥物核心目錄，是唯一通過WHO/UNICEF質量審計的ACT藥物，也是至今唯一通過WHO和聯合國兒童基金會質量審核的ACT藥物。在2006年WHO最新瘧疾冶療指導文件中被推薦為首選用藥。復方蒿甲醚片通過WHO向貧窮國家供應的數量，占整個全球抗瘧藥援助的80%，是中國發明的藥品成功走向國際主流市場的一個成功經驗和典范。
 
目前，該藥已被國際公認為治療抗藥性惡性瘧的首選藥，成為國際抗瘧計劃和援助項目的首選藥品，被聯合國兒童基金會指定為賑災和難民救助中唯一的抗瘧藥。亞、非、美洲的22個國家政府將其列入國家瘧疾治療指南，作為一線用藥在28個國家上市銷售。2006供應量6200萬人份，雄踞WHO抗瘧藥采購的80%份額，2007年供應量預計可達1.2億人份。