穿越血腦屏障，創新RNAi療法成功縮小惡性腦瘤

　　膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）是最常見的原發性顱內腫瘤之一，在美國，每年有約1.2萬膠質母細胞瘤新發病例。目前膠質母細胞瘤的治療存在諸多困難，國際上對新診斷的膠質母細胞瘤患者的標準一線治療是手術及術后聯合放射治療及替莫唑胺，但治療方案和治療效果有限。目前，膠質母細胞瘤的發病機制還不清楚，很大程度上是因為對腫瘤細胞如何與免疫系統以及體內其他細胞和組織相互作用缺乏了解。此外，血腦屏障的存在會限制許多蛋白藥物或小分子藥物進入大腦的效率。

　　近日，來自美國西北大學（Northwestern University）的研究人員設計了一種新型球形核酸（spherical nucleic acid ，SNA）“藥物”，能夠殺死膠質母細胞瘤患者的腫瘤細胞。在早期臨床試驗中，該藥物能夠越過血腦屏障，并觸發腦腫瘤細胞死亡，展示出成為治療神經系統疾病新型藥物的潛力。相關實驗結果近日發表于Science Translational Medicine期刊上。

　　該藥物在最新研究中被命名為NU-0129，該藥物的核心是一個金納米顆粒（gold nanoparticle），靶向Bcl2L12的小干擾RNA以共價結合的方式與核心相連。基于此，西北大學Alexander Stegh博士和國際納米技術研究所（International Institute for Nanotechnology）Chad Mirkin教授共同開發了SNA技術平臺。總部位于芝加哥的生物技術公司Exicure正在利用SNA平臺開發多種創新療法。

　　此前的研究表明，Bcl2L12基因是膠質母細胞瘤治療的潛在靶點之一，參與調節細胞程序性凋亡和腫瘤細胞生長；與正常腦細胞相比，Bcl2L12在腦腫瘤細胞中的表達顯著增加。此外，在此前的實驗中，靶向Bcl2L12的SNA可以在患膠質母細胞瘤的小鼠模型中穿越血腦屏障、降低腫瘤負荷、減緩疾病進展。

　　本次研究中，科研人員首先在食蟹猴中進行了毒理學研究，得出安全用藥水平。緊接著，在復發性膠質母細胞瘤患者中，科研人員同樣分析了SNA通過靜脈全身給藥的安全性、藥代動力學和生物分布等指標。最終，在患者接受靜脈注射藥物治療后，對其腫瘤進行切除，用于分析藥物如何穿過血腦屏障以及對腫瘤細胞的影響。

　　通過追蹤SNA藥物的金核心（gold nanoparticle core），研究人員發現NU-0129可以積聚在腫瘤相關的血管上皮細胞中，并被腫瘤細胞以及相關的巨噬細胞吸收。治療后，在腫瘤組織中Bcl2L12的表達顯著降低。此外，研究人員還發現caspase-3的激活和p53蛋白的表達顯著增加。Caspase-3和p53是細胞程序性凋亡的關鍵調節劑，這兩種蛋白的異常表達通常是癌癥發生的標志。總的來說，這是首個可以全身給藥的SNA藥物，顯示出成為治療膠質母細胞瘤創新療法的潛力。

　　Exicure公司正在基于其SNA平臺開發多種靶向遺傳性疾病和癌癥的在研產品。這其中，Cavrotolimod（AST-008）是一種Toll樣受體9（TLR-9）激動劑，旨在激活先天免疫系統并誘導有效的抗癌免疫應答，在與檢查點抑制劑聯合可能有更好的效果。目前，cavrotolimod在1b/2期臨床試驗中接受檢驗，評估cavrotolimod單藥或與抗PD-1抗體pembrolizumab聯用在治療 Merkel細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌患者時的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和初步療效。

　　雖然免疫療法在治療膠質母細胞瘤方面仍具有很多挑戰，但多項研究正在試圖改變這一狀況。去年10月發表于Science Translational Medicine上的一篇論文中，瑞士蘇黎世大學醫院（University Hospital Zurich）的研究人員將靶向膠質母細胞瘤的抗體與細胞因子相結合，產生的融合蛋白可以在靜脈內遞送并積聚在腫瘤內，在小鼠模型和人類患者的研究中均顯示出較高的抗腫瘤活性。此外，Ziopharm公司一直在測試IL-12和PD-1抑制劑治療膠質母細胞瘤的效果。在一項小型臨床試驗中，患者被給予包括類固醇藥物在內的聯合用藥方案，取得積極的結果，患者的中位生存期達到16.2 個月。我們也希望，能有更多創新療法盡早問世，造福廣大患者。