人們對由蛋白質錯誤折疊和聚集形成淀粉樣纖維的機制很感興趣。淀粉樣蛋白被認為能夠引起很多人類疾病，但是對其聚集的機制還不了解。在最近的PNAS雜志上發表的一項研究中，美國能源部阿貢國家實驗室的計算機資源，幫助科學家們更好地理解，蛋白的錯誤折疊如何形成導致2型糖尿病的破壞組織的結構。這種結構，稱為淀粉樣纖維，也與神經變性疾病例如老年癡呆癥和帕金森氏癥，和朊病毒疾病例如Creutzfeldt-Jacob和瘋牛病有關。
結果準確指出了一個在引起淀粉樣纖維形成的化學通路中的關鍵中間步驟。以這個新的“罪魁禍首”為靶標，將來可望開發一種可能的療法，例如設計一種抑制劑干擾這個有害的通路。
淀粉樣纖維是一種由錯誤折疊蛋白組成的大型結構。這種纖維能夠形成斑塊或組織損傷部位，這些都能通過顯微鏡觀察到。人們認為，當蛋白偏離其正常3D結構反而適應易于聚集在一起的錯誤折疊狀態時，淀粉樣纖維出現。
像拼圖一樣，蛋白只有在其正確的位置時才有用。因為當蛋白錯誤折疊很堅固時，它們會形成纖維，科學家們認為，這類疾病的治療希望主要不在于拆除它們，而在于阻止折疊的錯誤。
研究人員使用了兩種方法來確定這個中間步驟和理解此通路。美國威斯康星大學麥迪遜分校的教授Martin Zanni，采用一種依賴2D紅外光譜的尖端技術，跟蹤引起纖維形成的化學反應中的一系列事件。他的這項技術能夠使用非常小的樣本量，測量非常迅速的過程。
然后，芝加哥大學分子工程學院的Juan de Pablo和Chi-Cheng Chiu，利用分子模擬，解讀了Zanni的測量數據，獲得了引起淀粉樣蛋白形成的早期事件的完整畫面。De Pablo和Chiu利用Intrepid(一個IBM Blue Gene/P計算機系統)和芝加哥大學計算機研究中心的資源。他們組成、運行和解讀了起作用通路的大規模計算機模擬，結果提供了參與反應的分子步驟的一個基本模型。de Pablo說：“只采用其中一種方法，就像只有一條腿參加跑步比賽一樣。通過將計算機和實驗兩種方法結合起來，我們能夠更快地得到更可靠的結果。”
一項更早的研究表明，中間的步驟可能就像由蛋白組成的一個松軟的環區域，因此，它跟牢固的破壞纖維似乎并不兼容。研究人員認為，纖維可能來自一種稱為β-sheet的剛性結構。
然而，新的數據表明，當反應隨時間變化時，這兩種結構都會發生。短暫的剛性β-sheet形成，然后變成松軟的蛋白環，最后表現為更多的β-sheet。最終的β-shee結合在一起，堆積起來形成破壞性的纖維。
目前，研究人員將焦點鎖定在新的中間步驟。有了更多的數據，研究人員就能設計一種抑制劑藥物，結合到攻擊性蛋白上，阻止分子和停止通路的發展。
接下來，de Pablo打算了解更多與2型糖尿病有關的特定蛋白中間體。他已經檢測了基本單位和包含兩種或最多三種分子的小聚集體。他說：“現在，我們需要了解這些小聚集體是如何破壞細胞膜的。我們還想破譯這種纖維是如何從一個小核發展起來的。”
因此，他正在推動利用更多的超級計算影響力來調查更大系統的計劃。他最近獲得了Argonne's IBM Blue Gene/Q(稱為Mira)的計算時間，這是可用于ALCF用戶的最新資源。
De Pablo，Zanni和他們的同事們，也將利用這項研究中的方法，確定除2型糖尿病之外的其它疾病的中間步驟，包括神經退行性疾病如老年癡呆癥。科學家們把超過20種人類疾病歸于淀粉樣纖維的形成。在每種疾病中，錯誤折疊的特定蛋白——在每一種疾病中都是不同的——觸發了有問題的中間體β-sheet。
De Pablo說：“我們想了解錯誤折疊和聚集問題的更廣泛的起源。我們可以通過研究與不同疾病相關的許多各種不同的分子，來達到這個目的。最終的目標是要回答幾個重要的問題：早期階段的錯誤折疊事件和小聚集體形成的是什么?它們是如何形成的?我們如何能設計抑制劑阻止它們的形成?
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