siRNA有望治療ALS漸凍癥

　　肌萎縮側索硬化癥（ALS）是一種漸進的神經退行性疾病，俗稱漸凍癥，患者上下運動神經元皆受累，導致神經元支配的肌肉出現肌無力、肌萎縮、震顫、痙攣等相關臨床癥狀，病程多呈進行性發展，最后常由于呼吸麻痹而死亡。著名物理學家霍金所患的就是肌萎縮側索硬化癥（ALS）。

　　ALS 大多數病例為散發，病因至今仍不完全清楚。隨著臨床研究將單基因突變與該疾病直接聯系起來，人們獲得了對 ALS 關鍵驅動因素的重要見解。

　　2021 年 5 月 31 日，美國國立衛生研究院、貝塞斯達健康科學統一服務大學等單位的研究人員在國際頂級醫學期刊 Nature Medicine 期刊發表了題為：Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis 的臨床報告。

　　該報告發現，患有嚴重的早發型肌萎縮側索硬化癥（ALS）的兒童，在 SPTLC1 基因上有一類罕見突變，該基因編碼一種關鍵的代謝分子，負責生產一類稱為鞘脂的脂類。

　　這項報告揭示了早發 ALS 的單個致病基因，以及一種新的代謝相關分子通路，或造成該疾病其他分型中的神經退行。

　　美國馬里蘭州貝塞斯達健康科學統一服務大學的 Carsten B?nnemann 等人對 9 名患者的基因組進行了測序，這些患者來自 7 個家庭，患有嚴重的早發 ALS。

　　作者在單個基因（SPTLC1）中發現了一組罕見突變，該基因編碼一種參與脂類代謝的酶的組成部分。實驗發現這些新發現的 ALS 致病突變會導致不受控地生產鞘類磷脂并在人類運動神經元中累積 —— 正是這個類型的神經元在該疾病中尤為退化。

　　ALS 的兒童患者中 SPTLC1 變異

　　這項臨床研究不僅描述了一種侵襲性早發 ALS 背后的一組罕見單基因突變，也表明直接的代謝障礙是疾病進展過程的一個致病因素。

　　此外，研究團隊還使用 siRNA 進行了試驗，試圖抑制這一新發現的突變 SPLTC1 基因。研究團隊對患者皮膚細胞的實驗表明，siRNA 既降低 SPLTC1 基因表達水平，又能使鞘類磷脂恢復到正常水平。

　　這些初步結果表明，能夠使用精確的基因沉默策略來治療這種類型的漸凍癥患者。研究團隊還在探索其他方式來降低鞘類磷脂在人類運動神經元中累積，最終目標是將這些想法轉化為對目前沒有治療選擇的患者的有效治療方法。