糖尿病新靶點CREB／CRTC2蛋白蛋白相互作用抑制劑先導物

　　目前，傳統糖尿病藥物對于空腹血糖降低效果不佳。肝糖異生作用的異常活躍是導致糖尿病患者血糖水平持續較高的原因之一，更是患者出現空腹高血糖的主要元兇。肝臟中關鍵的CREB/CRTC2轉錄復合物介導的肝糖異生作用是機體血糖升高的途徑之一。CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑可調控下游糖異生相關基因的表達，通過抑制糖異生降低空腹血糖。

　　中國科學院上海藥物研究所與復旦大學、南京中醫藥大學合作，在糖尿病新靶點CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑研究方面取得重要進展。2022年1月11日，相關研究成果以A propolis-derived small molecule ameliorates metabolic syndrome in obese mice by targeting the CREB/CRTC2 transcriptional complex為題，發表在Nature Communications上。

　　科研人員首次驗證了巴西蜂膠中的主要成分阿匹地靈C（artepillin C）能夠抑制CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，同時降低db/db小鼠的空腹血糖，增加胰島素敏感性，降低體內的血脂水平。體內外實驗驗證了天然產物阿匹地靈C通過與CREB結合，阻斷CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，調控糖異生相關基因的表達，進而發揮降低空腹血糖的治療效果。

　　為了提高天然產物阿匹地靈C對CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用和成藥性，研究人員綜合運用藥物化學多種結構優化設計策略，開展CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑的構效關系研究和藥理活性評價。通過多輪結構優化，研究發現靶向CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑的先導化合物A57對CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用較強，IC50達到0.74 μM，是天然產物阿匹地靈C抑制活性的30倍；化合物A57顯著抑制糖異生限速酶基因Pck1和G6pc的轉錄水平；口服給藥顯著降低db/db小鼠空腹血糖和血脂水平，在CRTC2的KO小鼠上無降糖活性，進一步驗證了先導化合物A57的降糖作用機制。該研究為空腹血糖治療效果不佳的糖尿病患者提供了新靶標和新治療策略，先導化合物A57的發現為開發具有我國自主知識產權的I類糖尿病藥物研究奠定了研究基礎。

　　研究工作得到國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項和上海市科學技術委員會等的支持。