于金明院士：腫瘤免疫聯合治療不是“亂燉”

　　“如果將免疫治療比喻為正在行駛的汽車，油門和剎車必不可少。油門是免疫治療聯合放化療等傳統治療方式，而剎車則是免疫治療潛在的毒性較大且毒性難以預測的問題。”近日，在2022年全國乳腺癌大會上，中國工程院院士于金明表示，人體是極復雜的免疫網絡，單靠免疫抑制劑PD-1或者PD-L1通路是遠遠不夠的。

　　2000年，美國科學家Douglas Hanahan和Robert A Weinberg發表在《細胞》上的論文The hallmarks of cancer，幾乎成為每一位從事癌癥研究的科研人員必讀的經典綜述性文獻。文章闡明了癌癥的六大特征，即自給自足的生長信號、對生長抑制信號不敏感、逃避凋亡、無限復制的潛力、持續的血管生成、組織浸潤和轉移，這為腫瘤精準治療提供了理論支撐。

　　11年之后，上述兩位作者又合作撰寫2.0版本，依然是發表在《細胞》上。該論文題為Hallmarks of Cancer: The Next Generation，將腫瘤特征在原有6個特征的基礎上增加了4個，分別是細胞能量代謝的失控、免疫逃逸、腫瘤促炎癥作用、基因組的不穩定性和突變。并且，將原來6個特征的概念描述進行了些許調整。對此，于金明認為，該研究成果闡述了腫瘤細胞和微環境的關系，也為腫瘤靶向和免疫治療奠定了堅實的理論基礎。

　　今年，研究者在上述10個特征的基礎上，再一次增加了4個特征，分別是表型可塑性、細胞衰老、非突變表觀遺傳重編程、多態微生物組。于金明認為，這一理論為腫瘤治療新靶點、新策略及克服耐藥提供了理論基礎，對腫瘤系統治療產生了深刻影響。

　　于金明還特別提到皇家馬斯登癌癥中心（英國）教材扉頁上的一句話：腫瘤治愈有兩種手段：冰冷的手術刀和灼熱的放射線。但現在這兩種腫瘤治療的方式都已經遇到了天花板效應，即腫瘤的轉移。2016年的一篇研究文章談到為什么腫瘤特別容易轉移到某些部位時指出，這可能與轉移前微生態環境有關。文章建議用靶向治療或免疫治療精準清除外泌體與轉移前微環境（pre-metastatic niche）中的免疫抑制細胞或外分泌蛋白，可有效預防腫瘤轉移。

　　于金明指出，隨著腫瘤治療臨床研究的不斷深入，腫瘤診療已從病理分型到基因分型，再到病理分型、基因分型與免疫分型三者相結合的新時代。

　　“免疫治療要聯合用，早期就開始用，不是拖到晚期。免疫聯合治療不是‘亂燉’，也不是簡單的排列組合，免疫聯合治療需要遵循一定的順序。”于金明說。

　　研究表明，PD-L1抑制劑發揮最佳療效可能在腫瘤的早期。單純放療或單純免疫的治療效果并不太好，即便是放療和化療的聯合，其治療的效果也主要取決于宿主免疫狀況和腫瘤的負荷。

　　如果患者的免疫狀況、功能是完整的，腫瘤的數目比較少、體積比較小，可以選擇高劑量放射聯合治療；如果患者的腫瘤數目比較多、體積比較大，則應該選擇低劑量放射。高劑量放射是抗原釋放，低劑量放射是改變腫瘤的微環境。

　　最后，于金明指出，未來的腫瘤治療一定是基于分子分型下的個體化精準治療，根據每位腫瘤患者的具體靶點進行治療，這個靶點可以從腫瘤里面找，也可以從腫瘤微環境里面找，然后研究個體化的藥物、設計個體化的模型，進行個體化倫理和個體化的臨床試驗。這將是腫瘤治療的一個目標或者方向。