最快6周見效，暫無副作用，新型減肥藥已在路上

　　不節食、不運動想減肥，減重人士“肥”常憂傷。

　　最近，科研人員開發了一種安全性高且可免注射的新藥，表明對減重有效。

　　7月8日，國際消化病頂級學術期刊《Gut》在線發表中國科學院北京生命科學研究院研究員趙方慶團隊最新成果。研究利用小鼠、大鼠以及獼猴等多種飲食性肥胖動物模型，研究并證實了由該團隊自主開發的靶向“菌腸腦軸”、可口服小肽D3具有顯著的減重作用。

　　關鍵減重分子“小肽D3”

　　目前已上市的減肥藥物雖短時間能讓人瘦，但多發的胃腸副作用及注射給藥常令人不堪忍受。

　　越來越多的研究表明，小肽可以有效影響機體代謝以及調節腸道菌群結構，且小肽類藥物因其安全性高、副作用小等特點，已被廣泛用于預防和治療各種疾病。

　　小肽D3，是科研人員捕捉到的關鍵減重分子。它作用于腸道、微生物和大腦，既能控制飲食量，還能增強腸道防御。

　　博士生、論文第一作者李占占告訴《中國科學報》，D3直接作用在腸道，它可以刺激腸道上皮細胞產生更多厭食激素（尿鳥苷素，UGN），同時提高動物的胰島素和瘦素敏感性，這兩種激素在抑制動物體吸收更多能量的過程中發揮著重要作用。

　　D3可調節腸道菌群，它可改善由高脂飲食導致的腸菌紊亂，增加有益菌AKK的豐度，可增強腸道防御功能。

　　“菌群結構發生變化的機制很復雜，微小的能量變動就可以重塑其結構。”李占占說，不同細菌對能量攝入的依賴性不同，比如一些厚壁菌門的細菌可以幫助宿主吸收能量，所以當吃得少時，它們也跟著減少，而為了保持“平衡”狀態，其他菌種則迅速繁殖，使得腸道菌群生態逐漸發生變化。

　　D3還輻射作用于大腦。它刺激腸道產生的厭食激素，從而增強下丘腦中具有抑食效應的POMC神經元活動增強，給大腦傳遞信號：我不想吃了！

　　D3這種以腸道為靶點，又可輻射作用于腸菌和腦的“減重”機制，研究人員將其稱為“菌腸腦軸”。

　　最快6周可瘦身

　　研究人員從人體體液防御素里，被腸液酶消化后的終產物（是否有通俗說法）中，篩選到一條可改善代謝功能的小肽，隨后基于智能設計對其改造獲得具有高細胞親和力的小肽D3。

　　小鼠、大鼠以及獼猴等多種飲食性肥胖動物是實驗模型，這些動物常常高脂飲食。研究人員每天給它們飲食服用，或是灌胃給藥，每天記錄其體重、采食量，并收集糞便監測其菌群改變。

　　結果發現，6周里，獼猴體重下降約7.71%，小鼠、大鼠也分別在8周和10周里下降12.06%、8.89%。

　　研究還發現，D3對于已肥胖的小鼠具有同樣的減重作用，并可降低由高脂飲食導致的高血糖，改善胰島素耐受性。

　　研究人員進一步發現，與肥胖具有強相關性的菌屬發生了增減變化，這表明了D3抵抗由肥胖引起的腸菌紊亂的能力，即降低有害菌，提高有益菌的豐度。

　　博士生、論文共同第一作者張冰表示，結果發現，動物腸道內Oscillospira和Desulfovibrio等菌屬顯著減少。其中，Desulfovibrio的豐度與肥胖正相關，它們可產生硫化氫，破壞腸上皮黏膜，誘發慢性炎癥，有研究稱，無菌鼠中給予Desulfovibrio后，小鼠體脂率增加，促進體內脂質吸收的CD36基因表達增加。

　　“定量結果顯示Akkermansia豐度提高了約100倍，它是一種明星菌屬，現有研究表明其可以逆轉高脂飲食引起的代謝紊亂，包括脂肪增加、代謝內毒素、脂肪組織炎癥和胰島素抵抗等。D3處理后可以顯著增加阿克曼氏菌的豐度達300倍之多。”張冰說。

　　暫未發現有“副作用”

　　該研究首次研發出安全性高、可口服減肥的小分子肽，并且系統地闡述了D3的作用靶部位及其分別針對宿主和腸菌的雙重作用機制，表明D3具有良好安全性、可抵抗飲食性肥胖候選藥物的潛力。

　　通訊作者趙方慶表示，D3的優勢主要在于可以通過口服發揮作用，這大大提升了患者的依從性。此外，D3的分子量較小，合成成本更低。“研究為拓展可口服小分子藥物的體內外篩選方法提供了新思路，同時為圍繞‘菌腸腦軸’開發抗肥胖藥物提供了新角度。”

　　減肥藥的副作用最為使用者關注。

　　研究人員在目前三種動物模型的干預過程中，均未觀察到其他減肥藥常見的嘔吐等胃腸道反應。

　　“我們曾做過小鼠的條件性味覺厭惡測試，結果顯示在短期時間小鼠食用D3后沒有明顯味覺厭惡反應。”李占占表示，副作用一般會跟使用周期有關，在大周期下副作用的研究也是我們下一步的計劃。

　　研究團隊將繼續圍繞成藥性、藥理毒理學和藥代動力學開展研究，同時與醫院合作進行前瞻性臨床研究以進一步觀察其效果。

　　相關論文鏈接：http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2022-328035