《癌細胞》：慢性壓力設下癌癥轉移“陷阱”

　　生活中的壓力無孔不入。要說如今人類所共同面對的壓力，恐怕就是日益飛速進展的AI技術吧。哦對，還有前些天考研出分了，不管結果如何，祝同學們能夠擺脫考研的壓力。

　　適當的壓力促使人進步，而過度的慢性壓力則是慢性毒藥，危害記憶、認知、行為以及心血管、胃腸道、免疫系統，使人憔悴不堪。

　　近日一篇發表在Cancer Cell期刊上的最新論文更是提出，慢性壓力還會使得我們的免疫衛士中性粒細胞負能量滿滿，反倒打造出促進腫瘤轉移的溫床[1]。

　　美國冷泉港實驗室的Mikala Egeblad團隊發現，慢性壓力誘導機體釋放的糖皮質激素，會改變中性粒細胞的正常晝夜節律，并促使其釋放一種稱為中性粒細胞胞外陷阱（NET）的結構，從而構成有助于腫瘤細胞轉移的微環境。使用酶減少NET水平，能夠減少乳腺癌細胞向小鼠肺部轉移。

　　已有的研究表明，慢性壓力會激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致糖皮質激素（人類皮質醇和小鼠皮質酮）的釋放。

　　糖皮質激素與其受體結合后通過調節基因表達，參與促進腫瘤轉移，被證明與患者癌癥轉移風險增加和生存率低相關。

　　果不其然，在這項研究中，Mikala Egeblad團隊采用兩種慢性壓力小鼠模型發現，相較于對照組，慢性壓力下，乳腺癌小鼠不僅皮質酮水平提高，且腫瘤大小明顯增加約1倍，轉移水平增加2-4倍。這些結果在肺癌、胰腺癌小鼠模型中得到驗證。

　　進一步研究表明，注射皮質酮同樣能夠增加小鼠的腫瘤轉移負擔，說明慢性壓力確實借糖皮質激素之手促進腫瘤轉移。但是利用基因編輯敲除腫瘤細胞上的相應受體，研究者們發現，慢性壓力能夠促腫瘤轉移，并非是直接作用于腫瘤細胞的結果。

　　那么，慢性壓力到底在迫害誰？研究者們將目光投向諸位免疫細胞。

　　結合小鼠實驗和RNA-seq技術，他們觀察到，暴露于慢性壓力或者補充糖皮質激素（地塞米松）會誘發乳腺癌小鼠的肺部免疫微環境發生變化，T細胞、自然殺傷細胞、活化巨噬細胞的浸潤減少；相反，中性粒細胞浸潤增加，招募中性粒細胞的趨化因子基因Cxcl2、Cxcl5表達水平提高。

　　又借助糖皮質激素受體激動劑（GSK9027）和基因編輯技術，研究者們找到了慢性壓力的真正受害者——中性粒細胞。

　　具體來看，糖皮質激素與中性粒細胞上相應受體的結合，會誘導中性粒細胞中與晝夜節律以及氧化應激反應相關的基因失調，導致關鍵時鐘基因Per1的表達上調。這一系列操作，致使中性粒細胞表型改變，表現出異常的衰老表型，細胞內活性氧化物（ROS）水平提高，從而傾向于形成一種名為中性粒細胞胞外陷阱（NET）的結構。

　　慢性壓力誘導中性粒細胞釋放NET，敲除中性粒細胞的糖皮質激素受體可以消除這種效應

　　NET是由中性粒細胞釋放的網狀結構，包含DNA、組蛋白和各種蛋白酶。NET本是中性粒細胞用來應對病原體感染的手段，但近年來的研究表明，對于腫瘤細胞來說，NET是個非常適合附著和生長的微環境，有助于促進腫瘤細胞遷移、侵襲。

　　簡而言之，慢性壓力倒不是在敦促腫瘤細胞日思進取，而是壓迫中性粒細胞“生物鐘紊亂”，聚在肺部等部位釋放出NET，為腫瘤細胞的到來鋪好了床。

　　不僅是荷瘤小鼠，研究者們發現，慢性壓力也會導致健康小鼠的肺部和血漿中NET水平提高。如果使用能夠消化NET的酶DNase I治療，可有效降低慢性壓力下健康小鼠的NET水平，減少肺部纖連蛋白沉積，而不影響中性粒細胞浸潤。

　　對于暴露于慢性壓力的荷瘤小鼠，DNase I治療可以顯著減少乳腺癌向肺部轉移或胰腺癌向脾臟轉移，有效抑制轉移部位的腫瘤細胞增殖。

　　最后，研究者們將小鼠實驗得到的結論轉化到臨床上。他們發現，腫瘤具有慢性壓力相關基因表達特征的乳腺癌患者總生存率更低，尤其是ER+/PR+乳腺癌患者；與HER2+或三陰性乳腺癌患者的總體生存率之間的相關性未達到顯著水平。

　　相比于常人，癌癥患者承擔著更為嚴重的慢性壓力，包括對疾病預后的擔憂、長期的治療過程以及與疾病相關的社會經濟負擔等。這項研究結果強調，減輕癌癥患者的壓力應該成為療程重要組成部分。

　　此外，當前糖皮質激素類藥物被廣泛用于緩解化療的副作用以及晚期癌癥的治療，但此次小鼠實驗提供充分證據表明，糖皮質激素能夠促進腫瘤轉移并降低治療反應，應進一步評估其在癌癥治療中的應用。

　　還是那句話，適當排解壓力，莫要在不知不覺中陷于慢性壓力中。不然，連中性粒細胞都要被摧殘得不分晝夜，滿腦子都是釋放NET。