《細胞》子刊：高膽固醇瘋狂踩T細胞的剎車他汀有望解圍

   人體大約有80%的膽固醇來源于肝臟等組織的合成，稱為內源性膽固醇；有20%來源于食物攝入，稱為外源性膽固醇。飲食習慣如喜食油膩食物、偏愛肉食、經常食用高膽固醇食物等會導致外源性膽固醇的升高，但是最主要的原因是體內脂質代謝異常。

　　最近，休斯頓衛理研究所的華人科學家團隊揭露了高膽固醇的又一罪證。他們發現，高膽固醇會使促進T細胞免疫檢查點的表達，使得T細胞更容易被抑制，而失去抗腫瘤功能。值得慶賀的是，該團隊也揭示了高膽固醇抑制T細胞的機制，并找到了拯救T細胞和促進免疫治療的潛在靶點。

　　此外，他們還發現，他汀類藥物可以降低腫瘤中的膽固醇含量，減輕腫瘤對T細胞的抑制，促進免疫治療。相關研究發表在著名學術期刊《細胞代謝》上，論文的通訊作者是Qing Yi教授，第一作者是Xingzhe Ma和Enguang Bi兩位博士[1]。

Qing Yi教授（圖源：houstonmethodist.org）

　　其實在2016年時，科學家就發現膽固醇代謝會影響T細胞的抗腫瘤活性，相關文章發表在《自然》上[2]。

　　2017年時，又有人發現膽固醇會作用于免疫細胞，促進乳腺癌的轉移和復發，相關論文發表在《自然通訊》上[3]。

　　而到了2018年，Qing Yi教授團隊發現，膽固醇含量低的T細胞抗癌能力更強，而膽固醇含量高的T細胞抗癌能力更弱，相關研究發表在《實驗醫學雜志》上[4]。

　　這也讓Li教授開始對膽固醇在免疫細胞中的作用感興趣。于是，他的團隊繼續進行深入的調查。

　　他們對腫瘤小鼠進行檢測發現，腫瘤組織中膽固醇含量要高于其他免疫器官。并且，免疫細胞的膽固醇含量越高，PD-1、LAG-3、TIM-3、2B4等免疫檢查點[5]的表達量就越高，細胞更容易凋亡，而細胞殺傷毒性和增殖能力則越低。這些證據表明，膽固醇可能具有免疫抑制的能力。

膽固醇含量與免疫檢查點的關系

　　研究人員設計實驗對這個猜想進行了驗證。他們發現，當膽固醇在T細胞中的積累時，會促進免疫檢查點基因的表達，也即增加T細胞上剎車的數量。而當將這些T細胞注射進入小鼠腫瘤后，就會受到明顯的免疫抑制。

　　隨后，他們又證實，小鼠腫瘤組織中的膽固醇含量要明顯高于其他組織，而且腫瘤組織中的膽固醇含量，足以促進免疫檢查點的表達，使得T細胞更容易被抑制。此外，研究人員還發現，人類結腸癌和骨髓瘤組織中，膽固醇的含量要高于正常組織。

　　以上實驗都證實，高膽固醇確實具有免疫抑制的能力。不過，高膽固醇為什么會促進免疫檢查點的表達呢？

　　研究人員用不同濃度的膽固醇對T細胞進行處理，然后用基因芯片進行分析，發現高膽固醇會破壞脂質代謝網絡，這樣就給細胞造成了很大壓力，于是細胞的內質網做出脅迫響應，上調了一個內質網脅迫感受器——XBP1的表達。而這個XBP1感受器則會促進免疫檢查點的表達，使T細胞受到抑制[6]。

高膽固醇促進免疫抑制的機制

　　簡單來說，就是當T細胞感受到細胞內部有脅迫時，就會發出指令，關閉自身的免疫功能。而腫瘤正是利用T細胞的這種應激機制，通過高膽固醇在T細胞內制造脅迫，迫使其應付內亂，而無暇御敵。

　　既然發現了內質網脅迫—XBP1通路會介導免疫抑制，那將這條通路阻斷，是否有助于解除免疫抑制呢？

　　于是，研究人員將內質網脅迫—XBP1通路阻斷，發現能逆轉高膽固醇誘導的T細胞抑制。同時這也說明，抑制這條通路，具有增強免疫治療的潛力。

　　他們將小鼠腫瘤組織中的腫瘤浸潤T細胞提取出來，進行過繼性T細胞治療，并與XBP1抑制劑（STF）進行聯用，在肺癌小鼠中進行治療。實驗結果顯示，與對照組相比，聯用組的治療效果最好。與此相反，在T細胞中過表達XBP1，則會使其完全失去抗腫瘤能力。

XBP1抑制劑（STF）可以促進過繼性T細胞治療

黑點為腫瘤

　　阻斷內質網脅迫—XBP1通路可以促進免疫治療，那減少腫瘤中膽固醇含量是否有同樣的效果呢？

　　答案是肯定的。研究人員下調了癌細胞的膽固醇合成后，再用過繼性T細胞進行治療，發現進入腫瘤的T細胞PD-1等免疫檢查點的表達量更低，受到的抑制更小，而治療效果也更好。

　　不僅如此，當用辛伐他汀處理腫瘤小鼠后，再進行過繼性T細胞治療，發現與對照組相比，處理組小鼠腫瘤內的膽固醇含量更低，而T細胞的免疫檢查點表達也更低。這說明他汀可能具有促進免疫治療的作用。

他汀處理的小鼠中，T細胞剎車數量更少

　　這項研究證實了腫瘤能通過膽固醇抑制T細胞，并揭示內質網脅迫在其中發揮的重要作用，指出了一個可能促進免疫治療的作用靶點。

　　并且，本研究還證實，下調腫瘤微環境中的膽固醇水平，有助于解除T細胞的免疫抑制。這表明，他汀類藥物具有增強免疫治療效果的潛力。而這也進一步解釋了為什么胖子抗癌能力差，免疫治療效果好的現象。

　　之前我們已經報道過他汀具有抗多種癌癥的作用，而今，這個發現有可能進一步拓展了它在癌癥治療領域的應用，造福于更多的患者。