《Cell》：如何根據癌癥基因組圖譜分析腫瘤

　　時至今日，這一計劃已經取得了許多成果，最新Cell雜志公布了泛癌癥圖譜（Pan-Cancer Atlas），這也是癌癥基因組圖譜（TCGA）的收官項目，同期Cell雜志介紹了根據癌癥基因組圖譜分類的腫瘤類型列表，以及相關的一些主要發現（每種腫瘤類型的標記論文）。

　　生物通報道：2005年美國國立癌癥研究協會（NCI）和國家人類基因組計劃研究協會（NHGRI）各投入資金5千萬美元，準備進行一項為時3年的癌癥基因組試驗性質的計劃，主要目的是分析全面測序癌癥基因序列改變是否對了解癌癥和獲得新的診斷治療方法有一定的幫助。

　　時至今日，這一計劃已經取得了許多成果，最新Cell雜志公布了泛癌癥圖譜（Pan-Cancer Atlas），這也是癌癥基因組圖譜（TCGA）的收官項目，同期Cell雜志介紹了根據癌癥基因組圖譜分類的腫瘤類型列表，以及相關的一些主要發現（每種腫瘤類型的標記論文）。

4

　　在數據生成方面，該項目已經取得無可爭議的成功。自其成立的近十年以來，總投資共有3.75億美元，TCGA包含了來自16個國家150多位研究人員的科學貢獻，表征了來自超過25種不同癌癥的100,00份腫瘤。它的20字節數據包括1000萬個突變，到目前為止它們已經發表在TCGA研究網絡的17種出版物上，并被數百篇論文引用。這些驚人的數字反映出項目的指數增長，通過樣本收集、測序和分析技術的快速發展，這一切都成為可能。

　　TCGA項目不斷涌現出大量的信息。TCGA數據已被用來尋找新的突變，定義固有的腫瘤類型，確定泛癌癥的異同，揭示耐藥機制和收集腫瘤進化的證據。毫無疑問，我們現在可以以前所未有的細節來研究癌癥，但是我們遠遠還不能解釋這種疾病的全貌并闡明其機制。

　　一些TCGA研究人員認為，通過持續尋找新的癌癥變化，可以獲得更多的見解。但是，最近的估計強調了獲得癌癥測序飽和度的艱巨任務：根據背景突變率，為了檢測到1%概率的變化，一些腫瘤類型需要超過10,000個樣本的表征。因此，美國國家癌癥研究所（NCI）癌癥基因組辦公室主任Louis Staudt宣布，TCGA研究網絡現在將致力于運用全基因組測序，擴大三種所選腫瘤類型的特征：肺腺瘤、結腸癌和卵巢癌。目的是，發現只存在于2%腫瘤中的變化，以及發現以前可能錯過的變化，例如易位。

　　這個試點項目還將努力克服過去的財務和后勤障礙。樣品的獲得——TCGA的一個最大的財政負擔，現在將配合正在進行的靶向癌癥療法臨床試驗，從而使得我們對不同癌癥階段的基因型和表型有一個更完整的描述。重要的是，NCI將投入資源以確保測序數據的可訪問性和正確分析。新發掘的NCI Genomics Data Commons將提供一個門戶，為基因組數據用戶提供交互式的支持和最佳方法。本試點研究的結果將確定，一種類似的方法是否會應用到更廣泛的腫瘤中。

　　測序仍在繼續，盡管規模較小，但對于解決下一步卻很重要。這將需要新的努力、創造力和來自于癌癥群體的勇氣，以及資助機構強有力的支持。

　　TCGA數據的轉換已經提出一些挑戰和解決方案。首先，研究人員正在開發更好的計算模型，以在遺傳背景噪聲（乘客）中，確定相關的變化（司機）。這可能會降低數據的復雜性，但是功能性研究必須擴展到遺傳學研究的維度。例如，基因組編輯工具（如CRISPR-Cas9）的最新進展，提供了前所未有的能力，以快速、可擴展的和更具成本效益的方式，來研究遺傳變異。

　　但是要獲得有意義的見解，我們需要研究復雜和異質性生理性腫瘤環境中的遺傳改變。這將需要將細胞系、類器官和患者來源的模型合并到一個流程中，從而進行高通量的遺傳變異功能測試。此外，癌癥基因組學和臨床實踐之間的更好整合，將允許我們直接鑒定表型-基因型。

　　TCGA代表癌癥研究領域的一項重大貢獻。癌癥基因組轉化為機制性見解和未來的治療方法，將其研究結果帶到一個新水平，將開創癌癥研究的新時代。