上海交大NatureMedicine免疫學新成果

　　近日來自上海交通大學醫學院和中國科學院上海生命科學研究院的研究人員揭示了類風濕關節炎的新疾病分子機理。證實在類風濕關節炎中TNF-α抑制FOXP3磷酸化，導致了調節性T細胞功能受損。研究論文發表在2月10日的《自然醫學》(Nature medicine)雜志上。

　　中國科學院上海生命科學研究院/上海交通大學醫學院免疫學研究所的臧敬五(Jingwu Z Zhang)教授為這篇論文的通訊作者。臧敬五教授是世界知名的免疫學家，現擔任《PNAS》，《Journal of Clinical Investigation》，《Journal of Immunology》，《Gene Therapy》等多個著名醫學雜志的評委。迄今在國際雜志上發表了100余篇論文、專著。其中部分以第一作者或通訊作者身份發表在《Science》、《Lancet》、《J.Exp.Med》等國際一流科學刊物。論文引用總數達一千余次。

　　類風濕性關節炎是一種自身免疫性疾病，這種疾病會引起肢體嚴重畸形，關節滑膜炎及漿膜、心肺、皮膚、眼、血管等結締組織廣泛性炎癥，類風濕性關節炎發病率高，是一個世界范圍內的疾病，分布于所有的種族和民族。類風濕性關節炎至今尚無特效療法，仍停留于對炎癥及后遺癥的治療，因此解析這一疾病的分子機理，對盡早找出能對抗這一疾病的靶標，改善疾病治療具有重要意義。

　　人體調節性T(Treg)細胞的主要作用為維持自身免疫耐受，調節機體對病原體和腫瘤的免疫應答，占正常人外周CD4+T細胞的5%～10%，廣泛存在于淋巴器官及非淋巴器官中。近年多項研究提示Treg數量和/或功能的異常可能是類風濕性關節炎自身免疫異常發生發展的重要原因。

　　在這篇文章中，研究人員證實forkhead box P3 (FOXP3)轉錄活性，及Treg細胞抑制功能均受到FOXP3 C-末端DNA結合域Ser418位點磷酸化作用的調控。研究人員發現在類風濕性關節炎炎癥滑膜中，腫瘤壞死因子α (TNF-α)會誘導蛋白磷酸酶1(protein phosphatase 1，PP1)表達及酶活性。在來自患者的Treg細胞中，他們證實PP1使得FOXP3的Ser418位點特異性去磷酸化，從而導致了Treg細胞功能受損。此外，TNF-α誘導的Treg細胞功能失常與類風濕關節炎炎癥滑膜中interleukin-17 (IL-17)+和interferon-γ (IFN-γ)+CD4+ T細胞數量增加有關聯。而當研究人員給予TNF-α特異性抗體治療時，發現類風濕性關節炎患者的Treg細胞中PP1表達減少，FOXP3磷酸化增加，Treg細胞功能得到恢復。

　　研究結果表明在類風濕關節炎患者的滑膜中TNF-α通過FOXP3去磷酸化作用維持了Treg細胞和致病TH17及TH1細胞之間的平衡。由此，為我們指出了與TNFα有關的疾病的一種新的治療標靶，為治療此類疾病提供了一種新思路。