骨關節炎“腸關節軸”發病機制提出

4月4日，中國科學院上海藥物研究所謝岑課題組聯合中南大學湘雅醫院科研人員，在骨關節炎發病機制和臨床轉化研究方面取得進展。

目前，骨關節炎發病機制不清，也無安全有效延緩病情進展的藥物。探明骨關節炎發病機制與干預靶點并開發治療藥物是研究熱點。骨關節炎呈現關節局部發病的特點，因此既往認為局部因素是骨關節炎的核心病因，而系統因素在骨關節炎中的作用并不清楚。

研究基于湘雅醫院自主建立的自然人群隊列“湘雅骨關節炎研究”發現，血液甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）水平與骨關節炎及其嚴重程度呈顯著負相關。這一發現在另一項自主建立的獨立人群隊列即“湘雅步行研究”中得到驗證。動物實驗證實，GUDCA可通過選擇性抑制腸道法尼醇X受體（FXR）延緩小鼠骨關節炎病情進展；敲除小鼠腸道干細胞FXR可促進其增殖和分化，增加L細胞數量，進而促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）產生，最終升高血清GLP-1水平。研究顯示，關節腔注射GLP-1受體抑制劑可阻斷GUDCA對骨關節炎小鼠的治療作用，而關節腔或皮下注射GLP-1受體激動劑均可延緩骨關節炎小鼠病情進展。為剖析GUDCA發生變化的原因，研究發現自然人群隊列中骨關節炎患者腸道鮑氏梭菌（C. bolteae）相對豐度降低；多組學研究顯示C. bolteae相對豐度與血液GUDCA水平呈正相關，補充C. bolteae菌可升高GUDCA前體——熊去氧膽酸（UDCA）水平并延緩骨關節炎小鼠病情進展。同時，真實世界研究驗證了口服UDCA和使用GLP-1受體激動劑與骨關節炎患者病情進展風險下降相關，提示骨關節炎疾病進程存在“腸-關節軸”機制，為骨關節炎的腸靶向干預治療提供了臨床支持性證據。

這一研究提出了新的骨關節炎“腸-關節軸”發病機制，突破了骨關節炎是由局部因素所致的傳統認知。

相關研究成果以Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling為題，在線發表在《科學》（Science）上。同期《科學》配發了評述文章。研究工作得到國家自然科學基金和國家重點研發計劃等的支持。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0548

“腸道細菌-膽汁酸-腸道FXR-GLP-1-關節軟骨軸”為骨關節炎提供了潛在治療靶點