上海科學家糖尿病治療成果登上《自然》

　　■工程益生菌是“活體藥物”，可智能感知人體生理指征的變化，并根據“診斷”結果將所攜帶的DNA信息轉錄、翻譯成蛋白質，在人體內源源不斷地生產藥物

　　■經過基因工程改造的益生菌被命名為GIFT，其運作機制像一臺自動感應的智能設備，血糖升高時啟動運行，血糖正常時則進入休眠狀態

　　■未來，糖尿病患者有望像喝酸奶一樣口服GIFT，讓這種“智能益生菌”定居于人體腸道

　　北京時間8月12日23時，華東師范大學、上海尚思自然科學研究院葉海峰團隊的原創成果登上國際頂級科學期刊《自然》。他們研發出一種工程益生菌“活體藥物”，它進入患有2型糖尿病的小鼠和食蟹猴體內后，可智能感應血糖濃度并按需輸出GLP-1（胰高血糖素樣肽-1），實現“感知—響應”式的精準血糖管理。這項成果開辟了糖尿病治療的新范式，讓患者有望通過喝“定制酸奶”實現血糖動態調節。

　　葉海峰從事醫學合成生物學研究。與傳統生物學解析生命體的研究路徑相反，這門前沿學科采用“自下而上”策略，利用基因、蛋白質等生物元件構建遺傳回路，實現對生命系統的定向重塑。對于微生物，科學家可利用生物元件組裝、拼接、重編程等基因工程技術，把天然益生菌改造成工程益生菌，用于治療疾病。

　　與傳統藥物不同，工程益生菌是“活體藥物”，可智能感知人體生理指征的變化，并根據“診斷”結果將所攜帶的DNA信息轉錄、翻譯成蛋白質，在人體內源源不斷地生產藥物。這種智能感知、按需給藥機制，可消除藥物過度使用帶來的風險，在慢病治療領域有很大應用潛力。

　　在糖尿病新藥研究中，葉海峰團隊選用了一種名為“大腸桿菌Nissle 1917”的益生菌作為底盤細胞，為其植入了兩個核心部件。一個部件是源自惡臭假單胞菌的HexR蛋白，它是微生物界的葡萄糖探測器，猶如精密開關，當血糖濃度正常時，開關閉合；當血糖升高時，開關就會開啟。另一個部件是編碼GLP-1的基因，它能合成促進胰島素分泌、強力降糖的激素，打造一條藥物生產線。

　　經過基因工程改造的益生菌被命名為GIFT，它是一種葡萄糖感知與功能性響應益生菌。研究團隊在患有嚴重2型糖尿病的模型小鼠中，驗證了GIFT的療效。這些小鼠每天灌胃一次GIFT，連續灌胃30天后，它們的血糖水平顯著下降，體重減輕、脂肪減少，肝臟、腎臟和腸道損傷明顯緩解，糖尿病常見并發癥得到有效遏制。

　　更令人振奮的是，當小鼠被喂食可樂、巧克力等高糖食物后，GIFT能迅速感知血糖變化，立即啟動藥物生產模式。其運作機制像一臺自動感應的智能設備，血糖升高時啟動運行，血糖正常時則進入休眠狀態。“傳統的糖尿病管理，無論口服藥還是注射劑，都是‘開環’模式，藥效無法根據實時血糖動態調節。而GIFT構建了一套完整的‘閉環’系統，從感知到響應，再到調節和反饋，全程自動化。”葉海峰說。

　　這種“活體藥物”在靈長類動物體內療效如何？研究團隊在患有2型糖尿病的食蟹猴身上開展測試。它們單次口服GIFT后，GLP-1和胰島素水平迅速上升，血糖顯著下降，效果持續長達3天。它們每3天口服一次GIFT，連續5周血糖維持穩態。整個治療期間，猴子體重穩定，未出現炎癥和過敏反應。

　　研究團隊還將GIFT與GLP-1注射劑司美格魯肽進行了頭對頭比較，結果顯示：司美格魯肽注射后，小鼠短期內出現過敏反應、甲狀腺相關指標異常等不良反應；口服GIFT的小鼠未觀察到這些問題。在胃腸道不適、精神狀態等安全性評估中，GIFT幾乎未見副作用。尤為關鍵的是，當與基礎胰島素聯合使用時，GIFT未增加低血糖風險。其原因在于GIFT天然內置防過量安全機制，僅在血糖過高時啟動運行，血糖正常時自動停工。

　　雖然在基礎研究中取得突破，但葉海峰坦言，后續還要解決一些問題，如進一步驗證菌株的長期安全性。為推進后續研究、臨床轉化和產業化落地，他與孔德強博士聯合創立了上海合生紀生物科技有限公司。這家企業布局了天然益生菌、工程益生菌雙管線，已為降血糖的工程益生菌申請PCT國際專利，力求將實驗室成果轉化為創新藥，為億萬糖尿病患者提供新選擇。

　　未來，糖尿病患者有望像喝酸奶一樣口服GIFT，讓這種“智能益生菌”定居于人體腸道。血糖平穩時，它休眠；血糖飆升時，它迅速蘇醒并生產降血糖藥物；待血糖回落，它再度休眠，實現人體自主管理血糖。