十年“馴”菌，他們送給糖尿病患者一份“禮物”

　　2018年，管寧子結束在美國佐治亞理工學院的博士后工作，回國加入華東師范大學教授葉海峰團隊，任副研究員。

　　“你就一門心思做這個課題。”葉海峰給管寧子布置了一個看似不難的任務——負責改造一種可以口服的益生菌，使它能夠自行感知葡萄糖變化，并在需要時生產降糖物質。然而，直到今年8月12日，這項研究成果才正式發表于《自然》。

　　葉海峰團隊利用合成生物學技術對益生菌“大腸桿菌Nissle 1917”進行改造，在其體內植入特制的“集成生物電路”，構建出葡萄糖感知與功能性響應益生菌（GIFT）。口服后，GIFT可在腸道中短暫駐留，“電路”中的葡萄糖探測器開始工作，當葡萄糖濃度升高時，“藥物生產線”立即啟動合成胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），待濃度回落，生產線自動“停產”。

　　在多種糖尿病小鼠模型和自然發生2型糖尿病的食蟹猴中，GIFT可有效改善它們的癥狀。而對廣大2型糖尿病患者而言，未來或許無需每天注射胰島素或服藥，只要定期喝一杯定制酸奶，便能有效控制血糖。

　　GIFT如同一個集成生物電路，傳感器實時捕獲腸道葡萄糖信號，經合成基因線路轉導處理后，驅動分泌裝置按需釋放GLP-1，構成從"感知"到"響應"的完整閉環。研究團隊供圖，下同

　　十年歷程

　　葉海峰對糖尿病的關注由來已久。

　　2007年，葉海峰碩士畢業。抱著學習國外先進生物醫學知識和技術的初心，他來到瑞士蘇黎世聯邦理工學院教授馬丁·福塞內格團隊攻讀博士學位。福塞內格是合成生物學領域開山鼻祖之一，在其團隊中，葉海峰的主要研究課題是利用合成生物學和光遺傳學方法開發光控基因表達系統，為糖尿病治療提供新思路。

　　2011年，葉海峰作為第一作者在《科學》發表論文。他與合作者將經過改造的哺乳動物細胞植入糖尿病小鼠體內，再用藍光啟動GLP-1表達，從而改善小鼠的血糖穩態。這項工作奠定了葉海峰后續的研究基礎，也讓他開始思考能否利用工程化細胞減輕糖尿病患者長期服藥或注射的負擔。

　　回國后，葉海峰團隊又陸續開發出由遠紅光、綠茶成分等外部信號控制的基因表達系統。相關研究頗具創新性，卻始終存在一個共同限制，即治療系統需要外界發出指令，部分方案還依賴工程細胞移植。“我們希望構建一個在生物體內工作的‘感知-響應’系統，實時檢測與疾病相關的信號，并自主判斷何時需要啟動治療。”他說。

　　2016年是葉海峰入職華東師范大學的第三年。實驗室運行平穩，他與福塞內格團隊合作的3篇糖尿病相關論文集中發表，其他工作也在穩步開展。此時，葉海峰判斷，是時候把多年前的設想變為現實了。

　　然而，最初的兩年并不順利，團隊嘗試了多種感知元件和益生菌底盤，卻始終找不到合適的組合。葉海峰逐漸意識到，團隊雖熟悉哺乳動物細胞的編程改造，但在微生物工程方面積累不足。

　　因此，當了解到管寧子具有微生物工程改造背景時，葉海峰很快向她遞出了橄欖枝。不久后，管寧子帶領團隊篩選了數十種天然轉錄調控因子，最終在一種土壤細菌中找到了葡萄糖響應型轉錄調控因子HexR。

　　葉海峰（左二）與兩位一作管寧子（左一）和孔德強討論問題。受訪者供圖

　　不過，挑戰才剛剛開始。“真正的挑戰是讓HexR被裝入一種安全的益生菌后，能在復雜的腸道環境中準確運行。”管寧子說。

　　原因在于，HexR并不是一個“裝入”細菌后便能直接工作的現成部件。此后很長一段時間，團隊就像調試精密儀器一樣，反復更換和搭配不同的配套“零件”，尋找能讓“藥物生產線”準確啟停的最佳組合。

　　2020年，研究團隊終于成功構建出符合要求的GIFT。接下來，他們又在正常小鼠中驗證體內運行和安全性，并在多種糖尿病小鼠模型及自然發生2型糖尿病的食蟹猴中驗證了治療效果。加上后續審稿和補做實驗，這項工作前后持續了10年。

　　“研究的過程很坎坷，但很有意義。”葉海峰表示，GIFT構建了一套完整的“感知—響應—調節—反饋”閉環系統，形成自主響應的調控過程。這意味著未來患者不僅有望告別注射，還能夠避免持續高濃度藥物帶來的全身性不良反應，且有望降低低血糖風險。

　　三載投稿

　　2023年10月，葉海峰團隊將論文投給《自然》，此后他們迎來了漫長的審稿過程。“最初負責我們這篇論文的編輯還辭職了，中途換了另外一位編輯。”葉海峰告訴《中國科學報》。

　　第一輪審稿持續了4個多月，兩名審稿人中，一人給予積極評價，另一人則對動物模型、長期療效、安全性和實驗細節提出了一系列問題。

　　研究人員補充了多種糖尿病小鼠模型，并按照審稿意見新增了一項為期5周的非人靈長類動物實驗。不過，他們并沒有全盤接受審稿人的意見。比如，關于藥代動力學的問題，團隊就和審稿人來回溝通了多次。

　　傳統小分子或蛋白質藥物進入體內后，通常可以通過藥物濃度隨時間的變化描述其吸收、分布和清除過程。而GIFT是一個會短暫駐留、感知環境并動態產生治療性分子的活體系統，傳統藥代動力學方法難以描述其工作方式。不過，研究人員并未因此而忽略安全性問題。他們系統研究了GIFT在小鼠體內的分布、駐留和排出過程。結果顯示，GIFT主要存在于盲腸和結腸，停止給藥5天后，糞便中的GIFT數量就會降至檢測下限以下。

　　8個多月后，研究人員補完實驗后再次投稿。第二輪審稿足足花了7個半月，由于對于藥代動力學等問題始終難以達成共識，編輯重新找了3位審稿人。

　　不久后，新的審稿意見返回，審稿人均對他們的工作表示認可——“為糖尿病治療提出了一種令人鼓舞、富有創新性的新方法”“回應了糖尿病治療領域一個尚未得到滿足的關鍵需求”。其中一位審稿人甚至表示：“盡管我也一直在探索基于微生物組的糖尿病治療方法，但這個項目在動物研究方面已經遠遠超過我此前開展的任何工作。”

　　一份禮物

　　團隊將改造后的益生菌命名為GIFT，這個名字包含著葉海峰的期許——“希望它能成為送給糖尿病患者的一份禮物”。

　　作為一名在合成生物學領域深耕多年的科學家，葉海峰不僅注重讓實驗室成果上“書架”，也追求讓它們上“貨架”。在課題啟動之初，團隊就將安全、有效、成本納入了實驗設計。

　　值得一提的是，為判斷GIFT轉化落地的潛力，團隊還將其與“減肥神藥”司美格魯肽進行了頭對頭比較。結果顯示，GIFT組未出現過敏、甲狀腺相關指標異常等不良反應，與基礎胰島素聯合使用時，也未增加低血糖事件。在胃腸道不適、精神狀態等安全性評估中，GIFT組未發現明顯異常。

　　葉海峰介紹，團隊正依托1年前成立的公司加速產業化落地。他們與一家美國公司合作，計劃將GIFT做成能夠抵御胃酸的腸溶膠囊，倘若一切順利，預計兩年左右能拿到美國食品藥品監督管理局的一般公認安全（GRAS）認證，以保健品形式上市。他同時強調，目前GIFT尚不能直接進行臨床試驗，下一階段需進一步對GIFT進行優化改造，并繼續驗證菌株的長期安全性。

　　“GIFT在成本方面具有顯著優勢。即便計入研發成本，預計其售價也比現有同類藥物低一半。”管寧子表示，相較需要表達、純化和化學修飾的多肽藥物，工程菌主要依靠發酵、離心和冷凍干燥制備，工藝相對簡單，原料成本也較低。

　　“產業化推進也需要更多政府資金與社會資本的支持。”葉海峰表示，“最終，我們希望GIFT真正走向臨床，為全球數億糖尿病患者提供一條更安全、更溫和、更貼近生命本能的‘中國路徑’。”

　　相關論文信息：

　　https://doi.org/10.1038/s41586-026-10909-6