兩篇文章揭示Hedgehog信號通路與細胞增殖調控互作機制

　　研究人員在細胞模型中闡明了Hedgehog（Hh）信號通路起始過程中一個重要蛋白Smo定位變化的調控機制，并進一步揭示了Hh信號通路活性與細胞周期運行互作調控的關系。

　　近日，北京大學生科院張傳茂教授研究團隊在PNAS和J Cell Sci分別發表了題為"Patched1-ArhGAP36-PKA-Inversin axis determines the ciliary translocation of Smoothened for Sonic Hedgehog pathway activation"和"Plk1 kinase negatively regulates the Hedgehog signaling pathway by phosphorylating Gli1"的研究論文，在細胞模型中闡明了Hedgehog（Hh）信號通路起始過程中一個重要蛋白Smo定位變化的調控機制，并進一步揭示了Hh信號通路活性與細胞周期運行互作調控的關系。

　　Hh信號通路最重要的成員包括：Hh信號分子，信號分子受體Patched1（Ptc1），GPCR類膜蛋白Smoothened（Smo）和轉錄因子Gli等。Hh信號分子與其受體Ptc1結合，解除Ptc1對Smo的抑制，促進后者轉運到一種名為“纖毛”的特殊細胞器上（圖1），活化Hh信號通路，進而促使轉錄因子Gli調控目的基因轉錄及細胞正常生命活動（圖2）。Hh信號通路在細胞增殖、個體發育及腫瘤發生過程中具有重要調控作用。

圖1. Ptc1蛋白調控Smo蛋白纖毛轉運的模式圖

　　張傳茂團隊最新的研究工作顯示，當不存在Hh信號分子時，Ptc1能夠結合PKA激酶的負調因子ArhGAP36蛋白并穩定其在母中心粒上定位，從而維持中心體處PKA激酶處于低活性狀態。當細胞接收到Hh信號時，伴隨Ptc1退出纖毛，中心體處ArhGAP36水平降低，而PKA活性增加，繼而磷酸化纖毛近端的Inversin蛋白，增強后者與Smo蛋白的相互作用并向纖毛內轉運，進而活化Hh信號通路。一些Smo蛋白突變體與Inversin蛋白結合的能力顯著增強，與腫瘤發生相關。該研究為闡明Hh調控通路在腫瘤發生中的異常活化提供了一種分子機制。張傳茂團隊的工作還顯示，細胞分裂激酶Plk1能夠磷酸化Hh信號通路下游的一個轉錄因子Gli1蛋白，促使該通路臨時關閉（J Cell Sci，2018）。

圖2. Plk1磷酸化Gli1負調控Hh信號通路模式圖

　　該研究團隊博士畢業生和博士后張博言（現在牛津大學作為博士后繼續深造）為剛發表的PNAS論文的第一作者，博士畢業生張婷婷為剛發表的為J Cell Sci論文的第一作者，張傳茂教授為通訊作者。該項研究獲國家自然科學基金委和科技部等部門科研項目的大力支持。

　　此外，該團隊稍前的工作還發現：在細胞分裂前，Plk1和CDK1激酶調控纖毛去組裝并關閉纖毛介導的Hh信號通路（J Biol Chem，2017；J Cell Sci，2013）；在細胞分裂后，GSK3β激酶調控纖毛再組裝（PLoS Biol，2015），并開啟Hh信號通路。這些研究成果將細胞周期調控、纖毛動態和Hh信號通路活性的調控緊密聯系在一起，為逐步揭示細胞周期運行與Hh信號通路互作的分子機制和相關科學問題奠定了重要基礎。