兩篇Nature提出癌癥干細胞概念新質疑：干細胞與癌癥轉移

　　科學家們認為干細胞分裂是腫瘤生長所必需的，癌癥干細胞能驅動腫瘤生長與轉移，由此提出了將去除癌癥干細胞作為癌癥治療的靶標之一。然而這在許多類型的癌癥中都還沒有找到確鑿的實驗證據。最新一期（3月29日）Nature雜志中，來自日本和美國的科學家通過靶向去除特殊的干細胞群體，發現了這些干細胞在腫瘤發展中的作用，以及對于癌癥轉移的影響。

　　Lgr5+干細胞

　　小腸上皮細胞層是哺乳動物機體的自我更新支持者，它的生命周期只有4-5天。結合其特征性的隱窩-絨毛結構，這一上皮細胞成為了研究哺乳動物干細胞的選擇模型。腸隱窩兩種干細胞群（一種快速循環，一種靜止）的功能及相互關系一直是引起注意且存在爭議的一個重要問題。

　　隱窩底的干細胞形成年輕上皮細胞后，在分化及離開隱窩前2天，這些上皮細胞會頻繁增殖。細胞隨后移動到絨毛側面處理營養物，最終在4-5天內在絨毛頂端死亡。同樣來源于干細胞的潘氏細胞（Paneth cell）卻能在隱窩底存留1-2個月，被認為在那里維持了干細胞更新，及保護對抗細菌。

　　十多年前，科學家們定義了隱窩干細胞兩種選擇性的身份。一方面，有人認為，擠在潘氏細胞之間的小增殖細胞是隱窩干細胞。后來，蛋白質Lgr5被確定為是這些細胞的一種靈敏標記物，提供了它們體內“干性”（ stemness）的證據。隨后，單一表達Lgr5(Lgr5+)的細胞被證實在體外形成了不斷擴大的、可移植的“微型腸”。另一方面，研究人員在潘氏細胞上方+4位點直接標記出了DNA標記滯留細胞(LRCs)。隨后他們報道了靜態“+4 LRCs”的一些分子標記物，其中包括Bmi1蛋白。

　　令人驚訝的研究結果

　　在最新研究中，Genentech公司的Frederic J. de Sauvage等人發現在結腸癌中，原發性腫瘤細胞生長并不需要Lgr5+腫瘤干細胞，這是因為后者具有可塑性。研究人員去除了Lgr5+干細胞之后，并沒有觀察到預期中的退化現象。相反，Lgr5-細胞維持了腫瘤生長。但是研究人員也發現腫瘤細胞在肝臟中的轉移擴散和生長受到了很大限制，這表明Lgr5+腫瘤干細胞對這一過程是不可或缺的，因此或許可以成為應對癌癥轉移的一個靶點。

　　Sauvage研究組此前構建了能在Lgr5+干細胞中表達白喉毒素受體的轉基因小鼠，同時也加入了一個能用于顯微觀察細胞的熒光蛋白。當讓這些動物接觸白喉毒素時，就會特異性破壞Lgr5+細胞。由此利用來自這些小鼠的細胞，研究人員建立了稱為的體外腸細胞群，并利用基因組編輯技術，將大腸癌發展過程中所需的幾種突變引入到了細胞里。

　　研究人員將帶有突變的到了小鼠中，這樣細胞形成腫瘤，在用白喉毒素處理后，這些小鼠中Lgr5+細胞長期被剔除了。然而他們發現Lgr5+細胞的破壞并沒有使腫瘤縮小，腫瘤依然保持著之前的大小。這表明一些非Lgr5表達細胞可能可以補償Lgr5 +細胞的損失，來維持腫瘤大小。

　　此外，當研究人員停止使用白喉毒素，Lgr5+細胞迅速再次出現，腫瘤生長速度與未用白喉毒素治療的對照腫瘤移植中中立的生長速度并沒有出現多少差別（見下圖）。與對照相比，來自Lgr5+剔除后腫瘤的癌細胞出現了Myc下游靶標的增加（Myc是一種可以驅動細胞周期進程的蛋白質），而這可能是由于Lgr5 +細胞缺失情況下，癌細胞的代償性生長。