中國科學報：耐藥性帶來的全球危機

烏干達里拉一名結核病患者的胸腔X光片。全球每年新增結核病病例的80%來自于22個國家，烏干達是其中之一。

圖片來源：J. MATTHEWS/PANOS

表格為結核病近年來的病例數量趨勢，以及與HIV共同感染的病例數量趨勢;圖為新型多重耐藥性結核病病例在全球的分布情況。圖片來源：WHO

　　在與結核病的斗爭中，人類本已穩操勝券，但細菌耐藥性帶來了新的威脅。

　　2005年之后，幾乎所有人都相信結核病又卷土重來了。當時在南非Tugela Ferry縣的蘇格蘭教會醫院里，醫生們已經習慣看到這個偏遠地區的很多人死于槍擊和艾滋病。但是當感染(艾滋病病毒)HIV的患者在使用抗逆轉錄病毒藥物后感染結核病而迅速死亡時，醫生們還是感到了驚恐和困惑。

　　若感染正常的結核病，患者使用4種主要抗生素中的1種后，在幾個星期或者幾個月內會有所好轉。但是在2005年和2006年初感染結核病的542名患者中，221名(占41%)有多重耐藥性(MDR)，治療方法變得無效。更嚴重的是，其中53 名患者甚至在使用抗生素后連第二道身體防線都沒有形成。最終，醫生無計可施：53名患者中只有1名生還。這是廣泛耐藥性(XDR)結核病的第一次大規模暴發——這也提醒人們，結核病已經卷土重來，且攻勢更為猛烈。

　　20世紀80年代初期，結核病病例數量急劇減少，西方的政策制定者經常討論根除結核病的問題。之后HIV流行，90年代末結核病有復活跡象。不過，2012年10月，世界衛生組織(WHO)關于結核病的最新報告顯示，在對抗具有藥物敏感性的普通細菌疾病的方法上已有新的進展。不過，報告提到，“耐藥性結核病威脅全球對結核病的控制”。3.7%的新病例和20%已存在的病例都是MDR結核病。 2000年，愛沙尼亞MDR結核病所占比例為14%;2010年，俄羅斯阿爾漢格爾斯克省的比例上升至35%。根據目前84個國家報告的數據，大約9%的耐藥性病例是XDR結核病。

　　具有藥物敏感性的結核病，只要在檢測出來后提供合適的藥物，通常是可以治愈的。但是在一些國家，特別是在東歐、亞洲和非洲，過去20年中相對薄弱的衛生系統造成患者不完全用藥或者用錯藥，導致耐藥菌株產生并傳播。

　　耐藥性結核病很難治愈，并且會花費更多的錢和時間。新藥物亟待研發——過去50多年中，并沒有新的結核病藥物出現，現在的疫苗很多情況下是無效的。最常見的診斷技術——在顯微鏡下分析唾液樣本——能分辨出結核桿菌，但是不能看出它是否具有耐藥性。

　　MDR的發展是“逐漸惡化的公共衛生緊急事件”，瑞士無國界醫生的結核病顧問Grania Brigden這樣說：“20個結核病病例中僅有1例是耐藥性的，但這只是冰山一角。”

　　科學家們在認真地應對這一險情。過去10年中，研究者和政策制定者們通過努力贏得了社會對結核病的關注和資金支持。不少新型藥物正在研發中，疫苗的研發也取得了進展。

　　“我很擔心人們在會議中站出來討論MDR結核病，說它是非常嚴重的疾病，世界會因它而崩潰。其實并沒有這么嚴重。”英國倫敦大學學院的臨床微生物學中心主任Tim McHugh說。他領導的團隊正在測試應對新型結核病最先進的兩種藥物中的一種。“最值得擔心的是，如果不馬上付諸行動，我們會錯失最好的時機。”

　　結核病的逆襲

　　結核病是頂級殺手之一，它在2011年奪去了140萬人的生命，并導致了870萬新病例和復發病例。全球1/3的人攜帶結核病細菌，不過大多數人不會感染。

　　18世紀末工業革命時期，結核病第一次大規模流行。歐洲和北美洲農村的工人陸陸續續流向城市，貧窮及其帶來的營養不良和過度擁擠等成為疾病滋長的溫床。不過，隨著衛生條件、營養水平和醫療環境的改善，這場白色大瘟疫的氣勢漸弱。

　　“到20世紀40年代和50年代時，情況好轉起來。”McHugh說。他對結核病的歷史和微生物研究同樣感興趣。20世紀20年代開始使用的卡介苗(BCG)起到了作用。不過現在，BCG主要對兒童結核病有療效。和成人相比，兒童結核病沒有傳染性。1952年異煙肼的引入，以及20世紀70年代利福平的使用，實際控制了結核病的再次流行。“如果從20世紀50年代開始描繪一幅結核病的發展圖，傳染率是一直下降的。”McHugh說。

　　后來，到20世紀80年代和90年代，HIV開始流行。“HIV的影響不可小覷。”McHugh說。結核病和HIV的共同感染會產生嚴重的生物協同作用，加速身體免疫系統的崩潰;感染HIV的人群，潛在結核病細菌變活躍的概率是健康人群的20至30倍。1993年，WHO宣布結核病為全球需要緊急處理的疾病。在世界范圍內，結核病是目前引起HIV感染人群死亡的主要原因之一。

　　普通結核病的再次流行引發了耐藥性結核病的產生。當人們不遵守用藥規定時——一般藥物敏感性結核病需持續服藥6個月，MDR結核病需20個月，細菌的抗藥性便會突變產生并發展。在20世紀90年代變得更有威脅性的MDR結核病對異煙肼和利福平有耐藥性。該病的患者需要第二次用藥——廣譜抗生素氟喹諾酮或者可注射藥物(阿米卡霉素、卷曲霉素和卡那霉素)。這些藥物的效果不大，副作用較大，且比第一次用藥花費的時間長好幾個月。若細菌對氟喹諾酮以及至少一種可注射藥物有耐藥性，則為XDR結核病。2006年，XDR結核病在Tugela Ferry縣的暴發，使結核病的研究者和制定者陷入慌亂。

　　專家認為，耐藥性結核病產生的最大原因是20世紀90年代——特別是蘇聯解體后，一些國家衛生基礎設施的毀壞，這導致了病人不能被診斷和治療。WHO最近的報告顯示，MDR結核病最嚴重的地區是在俄國的Arkahangelsk省以及白俄羅斯、愛沙尼亞、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦、摩多瓦。

　　人類的回擊

　　過去十年間，治療藥物敏感性結核病和耐藥性結核病的方法出現了分歧。藥物敏感性結核病的治療方法只是簡單地向患者提供或注射藥物。2000年聯合國的千年發展目標之一就是在2015年逆轉結核病的發展趨勢;2011年，國際控制結核病伙伴組織建立，將各政府的項目、研究人員、慈善基金以及非政府組織等聯合起來。

　　這些努力促成了“直接監督短程化療法”(DOTS)的全球性推廣。該治療方法是由WHO所提倡的，專門用于應對藥物敏感性結核病。一旦被確診，患者將會在醫護人員的直接監督下使用第一線藥物。由于該方法的普遍推廣，WHO稱，全球結核病的死亡率有望在2015年削減到1990年以前的水平。

　　然而，減少耐藥性結核病不僅僅需要重建衛生設施，更需要新武器，比如新的診斷學方法、藥物和疫苗。過去的十年間，全球的結核病研究項目投入了不少資金。1998年，英國維康信托基金桑格研究所發表了結核分枝桿菌的基因組序列，使研究者可以定位并研究細菌毒性和躲避免疫系統功能的基因。2012年，美國國家健康研究院啟動了一項試圖揭示細菌耐藥性根源的基因組序列項目。“我們將使用新一代基因組測序技術，對全球——包括南非、韓國、俄國、烏干達等——耐藥性結核病發生率高的地區的1000個結核病臨床分離菌株進行測序。”美國國家過敏癥和傳染病研究所所長Anthony Fauci說。

　　疫苗研究迫在眉睫

　　目前有10種結核病藥物在進行臨床試驗。為找到對耐藥株有效、見效快且副作用小的藥物，患者需要全程配合治療。比如，McHugh和他的團隊正在非洲和亞洲進行測試莫西沙星抗生素的臨床試驗。莫西沙星多用于肺炎和皮膚感染疾病。(他們預期在 2013年發布初步結論。)研究者們試圖使用非典型性分枝桿菌來加速對可能有效的藥物的篩選程序。與結核分枝桿菌相比，非典型性分枝桿菌致病性較小且易繁殖。

　　對耐藥性菌株進行精確且快速的判斷也十分重要。過去5年中，研究者針對這一方面進行了大量試驗。一個名為GeneXpert的試驗，利用基因放大技術對結核分枝桿菌及其對利福平的耐藥性進行基因測序，只需花費90分鐘即可完成。這一試驗獲得 WHO的支持，并由一些組織聯合投資，不過研究者仍在尋找更簡單、花費更小的方法。

　　只有更有效的疫苗才能從根本上解決問題。“如果我們的最終目標是預防這一疾病，而不是在這些耐藥性細菌的后面追趕，那我們必須對疫苗研究加大投入。”英國牛津大學的疫苗研究人員Helen McShane說。

　　2008年，歐盟委員會推動結核病疫苗項目啟動，它由歐洲國家、非政府組織以及私人資助者贊助。從2000年開始，社會各界的努力已經使預備疫苗數量從0增長到了12種。

　　McShane和她的團隊是MVA85A的大功臣。MVA85A是目前臨床中最高級的結核病疫苗。這一突破是在15年前McShane還是一名博士研究生時完成的。該疫苗中的病毒，可以提升充滿BCG的T細胞的活性。2009年，在與南非結核病疫苗項目的合作中，McShane在南非3000名接受BCG疫苗的嬰兒身上進行了第二期臨床試驗;2013年第一季度將得出初步結論。與此同時，她和同事也在南非和塞內加爾感染HIV的成年人身上測試疫苗的效力。

　　這些努力已經足夠了嗎?“不幸的是，遠遠不夠。”WHO遏制結核病司的實驗室、診斷和耐藥性研究協調員Karin Weyer說。2013年，全球每年對結核病診斷和治療的投入將達到48億美元——不過到2015年，治療和控制結核病的資金需求將達到80億美元。 2010年，WHO曾預測結核病研究資金的年需求為20億美元，但實際投入只有6億美元，這遠遠不夠——經濟危機也減緩了資金投入。“我們需要也希望可以持樂觀的態度。”Weyer說，“但是，和HIV研究投入的資金相比，我們顯得捉襟見肘。”

　　然而同時，細菌卻沒有因此停止傳播。2011年12月，孟買和印度的醫生報告稱，12名完全耐藥性(TDR)結核病的病人被確診。意大利和伊朗在幾年前也有過同樣的病例。不過這次，WHO進行了調查。2012年3月，WHO派遣的40名專家調查團公布結論稱，并沒有足夠的證據證明，TDR結核病和XDR結核病有明顯的差異。

　　McHugh認同這一結論。他認為，隨著對耐藥性疾病的研究，研究者有責任將真實情況公開。“我認為科學家不能只是在實驗室癡迷地作研究并且自得其樂。我們需要將所知道的告訴人們。”

　　背景鏈接

　　結核病是由結核分枝桿菌復合群(簡稱結核分枝桿菌或結核菌)引起的慢性感染性疾病，可累及全身多器官系統，最常見的患病部位是肺臟，也可以累及肝、腎、腦、淋巴結等器官。主要的傳播途徑有呼吸道、消化道、皮膚和子宮，但主要是通過呼吸道。

　　1882年3月24日，世界著名微生物學家、德國醫學家羅伯特·科霍在德國柏林生理學會上宣布了結核菌是導致結核病的病原菌。1982年，在科霍發現結核桿菌100周年紀念日上，國際防癆和肺病聯盟(IUATLD)宣告，每年3月24日為世界結核病日，旨在全球范圍內動員各級政府和公眾為控制結核病而努力。

　　近年來，全世界的結核病發病率有明顯的上升趨勢，目前全球有近1/3的人口感染了結核菌，其中處于發病狀態的大約有2000萬人，每年因結核病死亡300萬人，是其他傳染病死亡人數的總和。中國被世界衛生組織列為全球22個結核病高負擔國家之一，全國有大約5億人感染過結核菌，結核病患者約500萬人，占全球病人總數的1/4。

　　世界衛生組織于2012年10月17日發布了《2012年全球結核病報告》，報告顯示，在過去的17年里，有多達5100萬結核病患者獲得了治療和醫療照顧，倘若沒有采取這些防治措施，這些患者中的2000萬人恐已失去生命。不過，報告也同時指出，人類戰勝這一疾病的勢頭能否得以保持目前還難以確定，全球每年還存在14億美元的研發資金缺口。