臨床測序重磅成果！300多種腫瘤，突變數據集問世

　　腫瘤分子分析是精準腫瘤醫學的基本組成部分，它能夠識別基因以及通路中所發生的變化，這是個性化醫療的關鍵。不同組織復發性突變的存在，加上分子靶向治療組合的擴大，這就需要靈活且綜合性的方法來分析全癌譜中與臨床相關的基因。

　　5月8日，Nature Medicine雜志在線發表了一篇“大作”，科學家們采用綜合法——MSK-IMPACT開展了一個大規模的、前瞻性的臨床測序項目，收集了10000多名晚期癌癥患者的腫瘤及正常組織DNA序列、病理以及臨床注釋等各方面的數據。使用這些數據，他們確定了臨床相關的體細胞突變、新的非編碼區突變以及常見腫瘤與罕見腫瘤共享的突變標簽。讓人興奮的是，研究人員將所生成的數據集對外共享（共享網址：http://cbioportal.org/msk-impact），使人們能夠發現新的生物標志物以及針對罕見突變開展更深入的研究。

　　首先來看看什么是MSK-IMPACT。這項技術是科學家們在紀念斯隆-凱特林癌癥中心開發，是一種基于NGS panel的雜交捕獲技術，可檢測與癌癥相關的341個基因中的所有蛋白質編碼突變、拷貝數變異、啟動子突變以及結構重排。不過根據最新的發現，目前這種方法已經能夠檢測與癌癥相關的410個基因。

　　從MSK-IMPACT的工作流程圖我們可以看到，患者首先要簽訂腫瘤與正常序列配對分析的知情同意書，然后研究人員收集患者的血液樣本作為正常DNA的來源，利用自動化的方法來提取腫瘤和血液樣本的DNA，并使用靶向410個基因的所有編碼外顯子的雜交探針來制備文庫，隨后是測序、數據分析。所生成的數據結果加載到自家開發的基因變異數據庫中，并手動檢測數據的質量和精度。基因組變化會在電子病歷報告中顯示，并被發送到機構開發的數據庫中，這有利于自動化臨床試驗匹配，變異數據還會自動上傳到cBioPortal中進行挖掘以及解讀。

　　自從該方法在CLIA實驗室中開發以來，研究人員們已經使用它對上萬名各類實體腫瘤患者進行測序。他們最關鍵的研究思路就是：利用正常組織與腫瘤組織相匹配，以匯編各個腫瘤的體細胞突變目錄。從這個方向努力，研究人員終于生成了一個無與倫比的數據集。這個數據集包含了晚期癌癥患者的癌變組織和正常組織的DNA序列、相關病理與臨床注釋數據。成熟的臨床治療反應和疾病相關的注釋結果，使得這個數據集對確定新的生物標志物以及預測后續治療反應有重要的意義。

　　本文中成功測序的10336例患者的腫瘤分布類型，包含62種主要腫瘤類型，又細分為361種類型。

　　與以往的大規模基因組鑒定研究不同，這項研究所涉及的數據全部來自晚期患者，他們最有可能是分子靶向治療的代表人群。另外，這項研究包含了300多個詳細的腫瘤類型，這有助于人們理解驅動突變在所有癌癥中的發生率，還有助于檢測罕見以及不曾預料到的臨床可行性突變。

　　研究人員發現，在MSK-IMPACT研究隊列中，突變頻率最高的基因是TP53。TP53基因突變最常發生在高級別漿液性卵巢癌患者中（98%），其次是發生在食管腺癌（89%）和小細胞肺癌（85%）中。總之，在62種主要的腫瘤中，有43種發生TP53突變的概率大于10%。

　　KRAS基因突變是第二個最常見的突變（15%）。KRAS基因突變在胰腺癌中最為常見（90%），其次是在結直腸癌中（44%。）。KRAS基因在所有腫瘤測序中密碼子突變最為頻繁，其次到PIK3CAH1047、PIK3CAE545和BRAFV600，它們至少在20個主要腫瘤類型中發生突變。

　　此外，研究人員們還分析了TERT突變、激酶的融合與重排、突變標簽和體細胞超變以及臨床可行性和效用性。

　　他們表明，企業規模的腫瘤測序是可行的，以及利用綜合的癌癥panel來匹配血液樣本也是可行的。通過這種方式，他們生成了一個廣闊的數據集，包含了10945個腫瘤的突變、拷貝數變異以及基因組重排。

　　研究人員表示，雖然這項研究邁出了評估大規模前瞻性腫瘤測序的臨床影響的第一步，但仍需要更多的研究來評估癌癥基因組學對患者預后的長期影響。這些研究需要詳細的縱向隨訪。此外，腫瘤測序的數據共享十分重要，只有共享才能發揮數據集的巨大潛力。