優化術后鎮痛促進術后康復

　　“加速術后康復”（enhanced recovery after surgery，ERAS）是1997年丹麥康復之父Kehlet提出的，其內容包括多模式鎮痛、限制輸液量、術后早期下床、微創手術、術前兩小時自由飲水、術后早期恢復口服飲食、避免或減少使用鼻胃管，以及在圍術期合理調節應激反應（內分泌、代謝和免疫）等，即優化術前、術中和術后患者管理。多模式鎮痛是ERAS的重要措施之一，需要多學科的協作。其中麻醉科是ERAS不可或缺的角色，麻醉工作以患者轉歸為出發點、不僅要延長患者生命，更要提高患者術后生活質量，提高滿意度和節約醫療資源。

　　ERAS首先得到普通外科和麻醉科的響應，在2016年我國麻醉學術年會上，倡導將麻醉科更名為“麻醉與圍術期醫學科”，這體現了對ERAS更大的責任擔當。ERAS引進中國已近十年，2015年中國成立了首個加速康復外科協作組，召開了全國第一屆ERAS大會，并制定了“促進術后康復的麻醉管理專家共識。麻醉與多模式鎮痛的無縫連接，無疑對ERAS是直接有力的支撐。本文主要討論多模式鎮痛與ERAS的關系。

　　1.疼痛是加速術后康復的大敵

　　1）疼痛與炎性反應

　　疼痛通常由導致組織損傷的傷害性刺激引起，組織細胞發生炎性反應或損傷時向細胞外液釋放大量與疼痛相關的細胞因子以及緩激肽、組胺、花生四烯酸等致痛介質，導致機體產生疼痛或痛覺過敏。炎性反應是機體的一種防御反應，其在細胞和組織穩態的失衡中具有宿主防御、組織重建和修復以及代謝調節等作用。盡管炎性反應對機體是有益的，但炎癥持續存在將會導致許多炎性疾病的發生。在生理狀態下，細胞抗炎因子和促炎因子處于平衡狀態，手術創傷可導致炎癥細胞激活，引起炎性反應。嚴重的疼痛可引起炎癥因子的激活與釋放，炎癥因子的增加又可能加重疼痛。

　　有效的術后鎮痛不僅可減輕患者疼痛，同時抑制炎性反應的發生，保護機體的免疫功能，有利于患者術后康復。TNF-α和IL-6是重要的促炎細胞因子，在創傷、手術、疼痛狀態下濃度明顯升高，可誘發中樞和外周神經系統對刺激的反應增強，導致痛覺敏化，而有效的鎮痛可以抑制炎癥因子的產生和釋放。

　　孫亞林等選擇擇期行腹腔鏡下肝癌切除術患者60例，分為舒芬太尼組（S組）和地佐辛加舒芬太尼組（DS組），每組30例。他們的研究結果顯示，與術前比較，術后4 h兩組患者TNF-α和IL-6濃度明顯升高，患者炎癥細胞激活，炎癥因子釋放。但術后DS組TNF-α和IL-6濃度明顯低于S組，DS組VAS評分也明顯低于S組，表明炎癥因子有致痛作用。研究顯示地佐辛可能通過抑制腹腔鏡肝癌切除術后患者炎性反應而提供有效的鎮痛，并可減輕腹腔鏡肝癌切除術后的炎性反應。

　　2）疼痛與免疫反應

　　疼痛可以抑制機體的免疫系統并傷害機體，機體的免疫系統在疼痛的發生、發展中起重要的作用。手術創傷、疼痛等因素可激活下丘腦一垂體一腎上腺軸和交感神經，引起一系列應激反應，導致機體免疫功能的抑制和T細胞亞群紊亂。多種導致疼痛的外周因素（如損傷、炎癥等）激活免疫細胞，如粒細胞、巨噬細胞、T細胞等，激活的免疫細胞釋放可溶性細胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6等，細胞因子興奮末梢神經，這些神經終止于大腦或脊髓背角神經元，繼而興奮神經閉合環路傳出信號系統引起痛覺過敏。

　　鎮痛治療能改善疼痛對免疫功能的抑制作用，但有效的鎮痛不一定能有效地改善免疫功能的術后抑制。因此，選擇合適的鎮痛模式對改善癌癥手術患者的免疫功能至關重要。T淋巴細胞亞群是反映細胞免疫功能的重要指標之一，其中CD4+為輔助T細胞，輔助其他細胞參與免疫應答；CD8+為免疫抑制細胞，抑制其他免疫細胞功能，CD4+/CD8+比值的降低是疾病嚴重程度及預后不良的重要標志。陸海波等在觀察肺癌根治術患者術后鎮痛研究中發現：觀察組采用誘導前輸注與切口注射，同時術后靜脈自控鎮痛的多模式鎮痛方法，誘導前輸注右美托咪定0.5 μg/kg；關閉肋骨后，于切1：3皮下組織、骨膜行0.375%羅哌卡因局部阻滯，對照組同時間同部位輸注和局部注射等量生理鹽水，術畢兩組均行芬太尼靜脈自控鎮痛，術后6、12、24 h的VAS評分和24 h芬太尼需要量均明顯低于對照組；術后24、48 h兩組CD4+和CD4+/CD8+水平均較術前明顯下降（P<0.05），但觀察組高于對照組。說明多模式鎮痛可明顯減輕肺癌根治術患者的術后疼痛，并保護其免疫功能。

　　疼痛與機體免疫系統的關系十分復雜，如何調整好兩者之間的關系，在進行鎮痛治療的同時如何避免影響機體的免疫系統功能，將是我們基礎與臨床研究的一個重要課題。

　　3）疼痛與凝血功能

　　圍手術期患者精神緊張、焦慮、手術創傷及術后疼痛等多因素使機體處于應激狀態，血中兒茶酚胺濃度升高，紅細胞聚集性增強，血小板黏附性及聚集性增高，纖維蛋白原濃度增加，凝血時間縮短，凝血系統處于激活狀態，均可導致凝血功能亢進。有效的鎮痛措施不但可較好地減輕患者的主觀不適，還可較好地調節機體的應激反應，改善凝血與纖溶功能，降低機體皮質醇的水平，進而促進患者的術后恢復。氯諾昔康（lornoxicam）為非甾體類抗炎鎮痛藥物，在多模式鎮痛中，能有效減輕股骨骨折患者的疼痛，維持凝血功能的穩定。

　　萬松等在肺癌手術中采用帕瑞昔布鈉（parecoxib sodium）聯合硬膜外多模式鎮痛中發現，帕瑞昔布鈉持續使用72 h可降低患者開胸術后慢性疼痛綜合征的發生，增強術中凝血功能，可能會相對減少出血。

　　4）疼痛與傷口愈合

　　傷口愈合是一個融合止血、炎癥、增殖和塑形等多個階段的復雜過程。術后傷口會使外周和中樞的感受器激活，形成外周和中樞敏感化，使該區域的感受器閾值降低，反應增強。同時，眾多疼痛介質作用于感受器，從而導致患者疼痛。防止傷口感染，促迸傷口愈合，減少患者痛苦與被動體位，在病情的轉歸和愈合過程中起著重要作用，因而術后充分的鎮痛尤為重要。

　　目前，臨床仍以舒芬太尼（sufentanil）、芬太尼（fentanyl）等阿片類鎮痛藥主導的配方為主，然而舒芬太尼、芬太尼所導致的不良反應也比較多見，如惡心、嘔吐、嗜睡昏迷、呼吸抑制等，尤其嚴重的是呼吸抑制，甚至是窒息，對患者的術后安全造成一定威脅，同時給患者術后監測管理帶來很大麻煩。地佐辛（dezocine）用于多模式鎮痛，能夠有效地減輕切口疼痛，減少切口炎性反應，促進傷口愈合，減少患者一系列內分泌和代謝改變。酮咯酸（ketorolac）聯合地佐辛鎮痛，在充足的鎮痛基礎上，可顯著減輕患者術后應激反應，平緩患者體內神經一內分泌的波動，在減輕中樞敏感化、降低炎癥因子、良好鎮痛的同時能促使傷口更快更好的愈合。

　　5）疼痛與心血管功能

　　術后疼痛會增加應激反應，刺激興奮交感神經，出現高血壓或心動過速，對于高血壓和老年動脈硬化的患者尤其明顯，常需泵注硝酸甘油（nitroglycerin）或硝普鈉（sodium nitroprusside）降壓及注用美托洛爾（metoprolol）降低心率。因此，術后鎮痛可防治高血壓，防止疼痛誘發心絞痛等不良事件。

　　6）疼痛與呼吸功能

　　胸外科術后采用硬膜外鎮痛聯合肋間神經阻滯，或者患者自控鎮痛（PCA）及復合非甾體類抗炎藥（NSAID），可幫助患者術后翻身、咳嗽和排痰，患者不疼便可增加通氣量、作深呼吸、提高術后1～3日的FEV1（用力呼氣量，forced expiratory volume），防止術后肺不張或感染并發癥。術后鎮痛對上腹部手術和非胸外手術具有同樣作用。右美托咪定（dexmeditomidine）可以改善肺功能，減少阿片類藥用量及其對呼吸的抑制，縮短術后恢復時間。

　　7）疼痛與胃腸功能

　　術后鎮痛可幫助患者早期離床活動，恢復胃腸蠕動，防止腸粘連，或提早拔除胃管和進食，實現ERAS。因為術后疼痛會延長胃排空時間，增加術后惡心嘔吐（PONV）發生率。術后應用阿片類藥雖可緩解術后疼痛，但又減少胃腸蠕動，反可增加PONV的發生。段海峰等研究表明，針刺內關和足三里可以減輕疼痛，減少患者PONV的發生率，其鎮痛作用可能與血清β-內啡肽水平有關。

　　8）疼痛與認知功能

　　創傷、燒傷術后均可導致全身炎性反應，因為圍術期的傷害性刺激會釋放炎性介質TNF-α和IL-6，增強環氧合酶（cyclooxygenase-2，COX-2）活性，在中樞和外周促進前列腺素合成，從而加重疼痛和炎性反應。在氧化應激下激活核因子-KB（NF-KB）是眾多炎癥介質釋放的共同通路，NF-KB表達水平與手術炎性反應和術后認識功能障礙（POCD）關系密切。在全麻中應用右美托咪定可有效抑制NF-KB表達，減輕應激反應和POCD發生。在全麻誘導前靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg，能選擇性抑制COX-2，抑制中樞和外周前列腺素合成，產生鎮痛和抗炎作用，作用時間甚至超過12 h，可使TNF-α和IL-6濃度降低，進而減少老年患者POCD的發生率”。

　　2.優化圍術期多模式鎮痛

　　1）術前鎮痛

　　術前鎮痛的方法主要是麻醉前用藥，其新的概念是：（1）減少患者術前焦慮；（2）減輕術后疼痛；（3）預防術后惡心嘔吐；（4）減少圍術期寒戰；（5）減少術后皮膚瘙癢；（6）減少胃液分泌；（7）避免過敏反應；（8）抑制手術刺激的不良反應；（9）減少麻醉藥的使用；（10）實現用藥的個體化和合理化。這十條最核心的就是減輕術后疼痛，其理念包含了預先鎮痛，中醫叫“治未病”。術前給予NSAIDs藥（塞來昔布），較長效阿片類（羥考酮、地佐辛），甚至應用硬膜外麻醉等均有預先鎮痛（preemptive analgesia）的作用，以防患于未然。

　　Sheen等在麻醉前用藥的新概念中提出了8項用藥的目的，其中關于鎮痛的有兩項：（1）預先鎮痛或預防性鎮痛；（2）防治術后慢性疼痛（CPSP）。麻醉科醫生希望在術前給予患者一定的鎮痛或措施，以提高痛閾，延后術后對鎮痛藥需求的時間和用量。預防性鎮痛一詞可能較預先鎮痛好。但由于預先鎮痛的效果不充分，也不能涵蓋疼痛過程中所有的介質和受體，阻斷外周和中樞傷害性刺激的傳入。因此，預防性鎮痛的概念應納入多模式鎮痛的范疇，以便產生更強、更廣和持續時間更長的鎮痛效果，為今后鎮痛指明未來發展的方向。

　　張立生教授對預先鎮痛提出的質疑不無道理。預先鎮痛是否存在，不少醫院對預先鎮痛的研究至今興趣不減，如趙保健等認為給予地佐辛對口腔癌患者術后鎮痛有正面的影響，饒竹青等認為羅哌卡因切口浸潤對肝癌患者術后鎮痛及快速康復有一定的作用。因此，預先鎮痛的問題還有待臨床和實驗兩方面做更多的研究證實。術后慢性疼痛可由術后急性疼痛轉化而來，是指術后超過3個月的疼痛，占疼痛就診的第二大人群（22.5%），其中神經損傷和中樞敏化起重要作用。術前用藥具有預防術后慢性疼痛的作用，可通過局麻、NMDA受體拮抗劑（氯胺酮）緩解。術前應用右美托咪定，也可以減少術后鎮痛藥的使用。由此可以理解，切皮前使用的止痛藥、局麻藥都是術前用藥，都能提高痛閾，減輕或避免術后疼痛。

　　2）術中鎮痛

　　全麻誘導插管前，除給予咪達唑倫1～5 mg和異丙酚100 mg鎮靜入睡外，為了降低插管時的心血管反應，常靜脈注射芬太尼100μg或舒芬太尼50μg加強鎮痛。這些全麻誘導給藥理論上也是術前給藥或麻醉前給藥，它可以減少麻醉藥的使用，抑制插管和手術刺激的不良反應。全靜脈麻醉離不開異丙酚鎮靜和瑞芬太尼鎮痛，靜脈與吸人復合麻醉離不開七氟醚吸入藥的互補。瑞芬太尼是純μ受體激動劑，用于術中鎮痛必須持續泵注，其消除切皮反應的ED50為0.03μg·kg-1·min-1，消除各種反應的ED50為0.52 μg·kg-1·min-1。瑞芬太尼的優點是被組織和血漿中非特異性酯酶迅速水解，停藥7～10 min作用消失，無需拮抗，且沒有術后呼吸抑制的顧慮。但其缺點是停藥后患者很快會出現疼痛，必須有其他鎮痛藥的跟進，填補其后的空白，還必須有術后鎮痛的銜接。

　　3）術后鎮痛

　　手術創傷引起的炎癥介質釋放和傷害性刺激的傳人，可導致并加劇術后疼痛，術后疼痛可擴大手術應激反應以及自主性反射，加重惡心、腸麻痹和肌肉痙攣等，導致患者器官功能障礙，延長康復時間。2015年《促進術后康復的麻醉管理專家共識》中強調充分緩解術后疼痛促進術后康復。術后鎮痛是ERAS的關鍵措施之一，術后鎮痛的關鍵期在術后1～3 d。術后鎮痛必須在術前鎮痛與術中鎮痛的基礎上，深入做好切口痛、炎性痛、內臟痛3方面的預防和治療工作。

　　其要點是：（1）鎮痛與鎮靜相結合，術后靜脈注射異丙酚或咪達唑侖鎮靜可加強阿片類藥的鎮痛效果，但又不可鎮靜過度，延遲拔管脫機時間和ICU停留時間；（2）NSAIDs藥與阿片類藥相結合，術后靜脈注射氟比洛芬酯（flurbiprofen）或塞來昔布（celecoxib），可減少阿片類藥用量，減輕其中樞痛覺敏化和惡心嘔吐不良反應；（3）局麻與靜脈鎮痛相結合，可用局部浸潤、神經阻滯或關節腔內注射局麻藥，減少靜脈鎮痛用量，其中硬膜外自控鎮痛（PCEA）較靜脈自控鎮痛（PCIA）具有更好的優勢，副反應更小；（4）術后3 d可由靜脈或硬膜外鎮痛過渡到口服鎮痛，以利患者早日離床活動。

　　術后慢性疼痛（CPSP）是指術后持續疼痛超過3個月者。CPSP占英國疼痛門診的第二位（22.5%）。在CPSP的發展過程中神經損傷和中樞敏化起主導作用。Cochrane數據庫最近顯示，硬膜外鎮痛可減輕開胸手術后慢性疼痛，椎旁阻滯可減輕乳腺癌手術的慢性疼痛，而腰麻有助于減少剖宮產慢性疼痛發生率。此外，小劑量氯胺酮（NMDA受體拮抗劑）可強化阿片類鎮痛作用，降低CPSP發生率。近期的研究還顯示圍術期應用加巴噴丁（gabapentin）可減少CPSP發生率。

　　3.戰勝疼痛促進術后康復

　　疼痛是一種與組織損傷和潛在損傷相關的不愉快的主觀感覺和情感體驗。近年來，隨著生命科學與技術的迅猛進展，有關疼痛與鎮痛基礎和臨床研究也有長足的進步，疼痛可以損傷機體各個系統。對于圍手術期患者來說，有效的鎮痛可以有效地緩解術后疼痛，減少不良反應，加強鎮痛可促進術后康復。多模式鎮痛是聯合作用機制不同的鎮痛方法或鎮痛藥物，鎮痛作用協同或相加，同時每種藥物劑量減少，不良反應相應減低，從而達到最大的鎮痛效應/不良反應比。

　　ERAS理念下的疼痛管理涵蓋術前、術中和術后的圍術期全程，做好多模式鎮痛管理可以促進ERAS。多模式鎮痛是ERAS的重要內容，如何優化多模式鎮痛管理促進患者術后康復，是ERAS成功實施的關鍵。多模式鎮痛助力ERAS，ERAS引領多模式鎮痛，近期有3件事令人印象深刻：（1）右美托咪定的加盟，除鎮痛抗焦慮外，還能抑制炎性反應和氧化應激，降低惡心嘔吐和術后寒戰的發生率，改善術后睡眠質量。“右美+”不僅能減少術后譫妄，改善術后認知功能，還可以加強重要器官的臟器保護，進一步提升ERAS的品質；（2）2在超聲引導下進行神經阻滯，能高效、準確地阻斷傷害性刺激的感知和傳遞，減少阿片類藥的用量，從而增強ERAS的效果；（3）由于ERAS理念的指引，使針刺麻醉回歸針藥麻醉的真諦，不再強調其麻醉功能，從而把針刺療法的著力點放在ERAS上。