舒芬太尼在癌痛治療中的應用進展

　　舒芬太尼（sufentanil）是芬太尼（fentanyl）N-4噻吩基衍生物，其化學和藥理學作用，于1976年首次報道。舒芬太尼對μ受體的親和力比芬太尼強7～8倍，其鎮痛效應是嗎啡的1000倍，是芬太尼的5～10倍，較芬太尼能夠提供更為長久（1～2倍）的鎮痛作用，而且起效快，注射劑型主要與局麻藥聯合應用用于硬膜外持續鎮痛，或與丙泊酚等聯合用于無痛診療及靜脈麻醉。近年來很多國內外學者亦嘗試舒芬太尼治療癌性疼痛。

　　1.藥代動力學

　　舒芬太尼與血漿蛋白結合率高，為92.5%，其親脂性是芬太尼的2倍，因此可迅速通過生物膜，在腦內達到有效血藥濃度，產生臨床效應較芬太尼快，Meuldermans等報道大鼠靜注舒芬太尼2.5μg/kg后2min在腦、肺、肝、腎、心、肌肉組織達到最大濃度。舒芬太尼與阿片受體的親和力較芬太尼強，所以不僅鎮痛作用強大，作用持續時間也更長，為芬太尼的2～6倍。舒芬太尼分布容積小（1.7L/kg），消除半衰期短（160min），清除率高（12.7ml/kg.min），故在組織中無明顯蓄積現象。舒芬太尼在肝內經生物轉化，隨尿液和膽汁排出，以原型從尿中排出的舒芬太尼小于1%，因此它適于持續輸注。

　　2.鎮痛作用機制

　　已發現體內至少存在著5種阿片受體，按其作用不同分為μ、δ、κ、ε、σ五種，其中μ受體與鎮痛關系最密切。舒芬太尼是高選擇性μ受體激動劑，臨床研究發現其鎮痛效果是嗎啡的1000倍，是芬太尼的5～10倍，同芬太尼一樣，無活性代謝產物。舒芬太尼不僅鎮痛作用強，而且毒性低，安全范圍廣。比較阿片類藥物的治療指數（LD50/ED50）證實，哌替啶為4～7，嗎啡為70～90，芬太尼為270～400，舒芬太尼為25000。

　　3.用于鎮痛治療相關副作用

　　阿片類藥物的不良反應主要有4項：惡心嘔吐、呼吸抑制、尿潴留和瘙癢。阿片μ受體有μ1和μ2兩種亞型，阿片類藥物與μ1受體結合即產生鎮痛效應，與μ2受體結合則產生呼吸抑制。阿片類藥可作用于下丘腦極后區的催吐化學感受區引起惡心、嘔吐，呼吸抑制與其激動腦干呼吸中樞的μ2受體有關，這些不良反應以嗎啡最為多見。與嗎啡相比，舒芬太尼主要作用于中樞神經系統的脊髓、延髓、中腦、丘腦等痛覺傳導區的μ1受體，而對其他阿片受體作用較弱。

　　舒芬太尼與μ1受體的結合較芬太尼有更高的選擇性，但與μ2受體結合的選擇性正好相反，因此舒芬太尼的鎮痛效應較芬太尼強，而呼吸抑制則較芬太尼弱。顯示了其鎮痛方面獨有的優勢。舒芬太尼對呼吸功能的抑制呈劑量依賴性，最初呼吸頻率減慢，繼之隨意呼吸消失，最后呼吸停止。但呼吸抑制的時間比鎮痛時間短，且可被納洛酮迅速有效拮抗。

　　4.在癌性疼痛治療中臨床應用

　　對比癌性疼痛治療的經典藥物嗎啡，舒芬太尼具有起效快，能夠有效降低疼痛引起的應激反應，具有良好的血流動力學穩定性等優勢，目前越來越多的應用于癌性疼痛的治療，且在臨床治療過程中，多以病人自控鎮痛（patient-controlled analgesia,PCA）方式，即在恒速的背景輸注下，如果病人仍感疼痛，可通過按壓自控鍵，給予一定的鎮痛劑量，滿足個體化的鎮痛需求。尤其是對于頑固性或難治性癌性疼痛的治療，同時還可以用于治療爆發痛。

　　1）病人皮下自控鎮痛

　　病人皮下自控鎮痛（patient-controlled subcutaneous analgesia,PCSA）皮下留置針途徑給藥，不僅操作簡單，而且對病人日常活動影響輕微，使用過程中家庭護理方便，也沒有諸如空氣栓塞等憂慮，是晚期癌性疼痛病人較適宜的鎮痛方式。穿刺部位廣泛，常用穿刺部位為上臂、前臂、前胸等。每次穿刺留置針后經過良好的護理，留置針單次留置時間一般為7天，最長時間可留置14天，減少反復穿刺給病人帶來不必要的痛苦。

　　舒芬太尼脂溶性高，易于透過組織屏障，對皮膚刺激小，適于皮下給藥，經皮下給藥后快速吸收人血液，再通過血腦屏障與中樞神經內的μ受體結合，發揮中樞性鎮痛作用。早在1995年Paix等對11例不能耐受嗎啡不良反應的病人使用皮下持續泵注芬太尼、舒芬太尼鎮痛治療，使用時間3～70天，按照臨床常用的鎮痛效能比計算阿片藥物轉換，芬太尼：嗎啡為68（參考范圍15～100）:1，舒芬太尼：芬太尼為24:1～16:1，病人持續皮下輸注芬太尼和舒芬太尼安全，鎮痛作用明顯，并且惡心、嘔吐等不良反應輕微。黃俊風等將60例晚期癌性疼痛病人隨機分為口服嗎啡、外用芬太尼貼劑、舒芬太尼PCSA三組，治療前后三組VAS無顯著差異，但舒芬太尼組便秘、爆發痛次數明顯低于另兩組。

　　國外有舒芬太尼用于癌癥姑息止痛治療進行Meta分析，舒芬太尼持續皮下輸注起使劑量中位數95μg/h（15～60μg/h），逐漸調節至130μg/h（15～700μg/h）。舒芬太尼鎮痛效果確切，但隨著舒芬太尼的劑量的增大可導致不良反應發生率增加。張宏等對舒芬太尼復合右美托咪定用于晚期癌痛病人PCSA的臨床觀察中提出，舒芬太尼復合右美托咪定用于晚期癌痛病人PCSA，其效果優于單用舒芬太尼，并且能減少舒芬太尼的用量，具有安全有效，不良反應小，病人滿意度高等優點，是治療晚期癌性疼痛的一種重要方法。

　　研究發現采用PCSA鎮痛可能12～24小時獲得穩態血藥濃度，PCSA鎮痛更適合于持續性疼痛并且阿片需要量為低-中等劑量的病人。另一方面持續皮下輸注血藥濃度穩定，病人或家屬可自行調控，有效滿足治療個體化需求，在晚期癌性疼痛病人中應用PCSA簡便易行，臨床效果理想。毛衛波探討舒芬太尼皮下自控鎮痛與硬膜外鎮痛的臨床效果，舒芬太尼皮下鎮痛較硬膜外鎮痛效果好、不良反應少且操作簡便易行，值得臨床推廣。

　　2）病人靜脈自控鎮痛

　　病人靜脈自控鎮痛（patient-controlled intravenous analgesia,PCIA）是指鎮痛藥恒速進入靜脈直接作用于中樞受體而起效，靜脈給藥后幾分鐘內就能發揮最大的藥效。Menigaux等報道單純舒芬太尼靜脈自控鎮痛24h累計用量（160+/-32μg）比自控硬膜外鎮痛用量（238+/-50μg）少49%，并認為與高脂溶性舒芬太尼被硬膜外豐富的脂肪組織吸收有關。樓尉等對22例晚期癌性疼痛病人實施自控鎮痛，隨機選擇11例行舒芬太尼靜脈自控鎮痛，250μg舒芬太尼+氟哌啶10mg稀釋至250ml，另11例病人使用嗎啡12.5mg+羅哌卡因375mg+氟哌啶10mg稀釋至250ml，硬膜外自控鎮痛。

　　舒芬太尼組首次量5μg，后接靜脈自控鎮痛泵，設定持續量，單次PCA0.5ml，鎖定時間15min。結果舒芬太尼組夜間爆發痛次數及皮膚瘙癢副作用較嗎啡組少，提出舒芬太尼適用于晚期癌性疼痛病人的鎮痛治療。周領勝等對80例晚期癌性疼痛病人使用舒芬太尼PCIA，舒芬太尼持續量分為3μg/h、4μg/h、5μg/h三組，發現5μg/h組病人VAS評分下降最明顯，鎮靜評分高于另外兩組，且未見惡心、嘔吐、瘙癢等不良反應，認為舒芬太尼5μg/h是最安全有效劑量。而Geller等對15例舒芬太尼鎮痛鎮靜的研究發現，用負荷量15μg和5μg/h，前3小時有4例出現明顯的呼吸抑制，提示PCIA的適宜劑量還需個體化和深入研究。

　　同嗎啡一樣，舒芬太尼長期用于癌性疼痛的治療也會產生阿片耐受現象，鄭春英等對晚期頑固性癌性疼痛病人使用小劑量氯胺酮復合舒芬太尼鎮痛，舒芬太尼聯合氯胺酮組與單純舒芬太尼組相比，舒芬太尼用量及鎮痛泵按壓次數均顯著減少。提示我們在癌性疼痛的治療長期中，當基礎阿片藥物用量很大或增量無效時，應關注阿片耐受現象，藥物聯用可能減少耐受性。

　　PCIA優勢在于靜脈自控鎮痛在輸液的同時完成鎮痛治療，操作方便，但對于外周血管條件差的病人，需建立中心靜脈。對于癌性疼痛的治療，PCIA應先行個體化滴定，以確定適宜的最低有效維持劑量。

　　3）病人硬膜外自控鎮痛

　　舒芬太尼椎管內應用，作用機制目前尚有爭議。有研究認為椎管內應用亦通過全身吸收，主要作用部位在脊髓以上阿片受體；另有報道持相反觀點，認為是在脊髓水平產生鎮痛作用。

　　Menigaux等報道提供相同的鎮痛效果硬膜外腔舒芬太尼的用量大于靜脈用量，認為舒芬太尼經硬膜外給藥生物利用度低，提示有一部分藥物被硬膜外間隙脂肪組織吸收。而Joris等在上腹部手術后給予相同濃度布比卡因持續硬膜外輸注同時，采用舒芬太尼硬膜外或靜脈自控鎮痛48小時，發現硬膜外組舒芬太尼（107+/-57μg）消耗量為靜脈組（207+/-100μg）的一半，認為舒芬太尼椎管內作用機制在脊髓。

　　楊軍等將40例晚期癌性疼痛病人隨機分為2組，A組先行蛛網膜下腔穿刺注入舒芬太尼2.5μg，B組于硬膜外腔推注負荷劑量舒芬太尼5μg，后兩組均以舒芬太尼1μg/h持續泵注，結果a組病人爆發性疼痛VAS及次數與b組比較，均有明顯降低，并認為其原因可能是在癌性疼痛病人蛛網膜下腔阻滯中，舒芬太尼作用于μ1受體，具有高度選擇性且向脊髓擴散，通過中樞神經系統的脊髓、延髓、中腦、丘腦等痛覺傳導區的μ1受體機制實現鎮痛，并干預痛覺過敏的產生和放大，降低了外周和中樞興奮的敏感化。

　　硬膜外腔泵注舒芬太尼鎮痛效果確切，但在臨床治療過程中對技術操作要求較高，且長期留置導管有椎管內感染風險存在，其聯合局麻藥更適于胸、腹部、下肢等術后鎮痛。對晚期難治性癌性疼痛病人需長期帶管，可行植入式鞘內藥物輸注系統治療，以減少長期帶管感染風險。

　　植入式鞘內藥物輸注系統，是一個將導管放置于蛛網膜下腔，將導管與一個特制的輸注泵連接，泵內儲存鎮痛藥，泵體埋置于腹部皮下，根據病人評估設置藥物輸注參數，通過體外遙控裝置進行調整的藥物輸注系統。其基本原理：藥物作用于脊髓或中樞相應的位點，阻斷疼痛信號向中樞傳遞，使疼痛信號無法到達大腦皮層，從而達到控制疼痛的目的。

　　優勢在以下兩方面：①鞘內直接給藥，避免藥物穿過血-腦屏障，即藥物直接進入腦脊液，通過腦脊液作用于富含阿片類受體的中腦導水管周圍灰質，產生脊髓上的鎮痛作用；②與皮下、靜脈或硬膜外給藥方法相比，感染機會少，適宜長時間使用。目前被美國食品藥品管理局推薦使用嗎啡、齊考諾肽、巴氯芬，其他藥物包括：氫嗎啡酮、布比卡因、可樂定、舒芬太尼、芬太尼等。

　　舒芬太尼和芬太尼脂溶性較高，擴散范圍較小，導管尖端應盡可能靠近疼痛平面。舒芬太尼注入鞘內起效迅速、分布快，從腦脊液中清除也快，因此，鎮痛作用具有節段性。其脊髓副作用輕微，導管尖端炎性團塊很罕見。盡管臨床有關芬太尼和舒芬太尼用于鞘內輸注治療慢性疼痛和癌痛的臨床資料有限，但仍被相關指南推薦為鞘內使用的二線阿片類藥物。

　　4）鼻腔給藥

　　鼻腔給藥系統是指在鼻腔內使用，經鼻黏膜吸收而發揮局部或全身治療作用的制劑。近年來鼻腔內給藥以其吸收快、使用方便、可避免藥物胃腸道降解和肝臟首過效應、生物利用度高和實現腦靶向等特點，日益受到人們的重視。爆發痛理想的解救藥物包括：有效；起效迅速；作用持續時間短；耐受性好、副作用小；使用方便；病人愿意使用；容易獲得；費用低廉等。目前臨床上一般以強阿片類藥物作為爆發痛的治療藥物，在國內仍然以口服即釋嗎啡或皮下注射嗎啡針為主導的爆發痛救援藥物。

　　研究表明阿片類藥物經鼻給藥能夠達到快速而安全的鎮痛作用，是無創、簡便、病人易于接受的給藥方法。舒芬太尼與血漿蛋白結合率高，親脂性是芬太尼的2倍，可迅速通過生物膜，在腦內達到有效血藥濃度。因此舒芬太尼適用于滴鼻，并且滴鼻治療癌痛主要用于治療爆發痛。研究表明15μg的舒芬太尼在噴鼻后5min和10min的血藥濃度可達相同劑量舒芬太尼靜脈注射的36%和56%；鼻噴和靜脈注射給藥后30、60、120min兩者的血藥濃度和鎮靜程度差異無統計學意義；舒芬太尼經鼻給藥的生物利用度為78%。

　　Good等對30例共計64次癌癥相關爆發痛病人鼻噴入舒芬太尼，用藥后15、30min疼痛評分明顯降低，4/64（16%）爆發痛噴鼻效果不好，需要再次實施之前的鎮痛措施，23例（77%）病人表示鼻噴舒芬太尼比之前的處理措施更加滿意。舒芬太尼鼻腔給藥可多次應用治療爆發痛，而且操作簡單。鼻腔滴鼻劑進入鼻腔后藥物大部分沉積在鼻腔后部，在鼻黏膜纖毛的作用下很快被清除。鼻腔噴霧后藥物沉積在鼻腔前部，分散均勻并以微小的液滴與鼻黏膜接觸，延長了藥物在鼻腔中的滯留時間，有利于吸收和提高生物利用度。

　　鼻腔給藥裝置對藥物沉積有影響，目前市場上常用的頂端噴霧泵，噴出的藥液直接向上，整個給藥劑量不能完全達到有效吸收部位，導致部分藥液被吞咽，理想的噴頭應是側向的，藥物可完全到達鼻甲，更有效的被吸收。舒芬太尼鼻腔內給藥方法應盡量避免其到達口咽部，故在臨床操作過程中應選取適當的噴霧裝置，并且鼻腔內給藥體積應受到限制。

　　舒芬太尼鎮痛作用強，起效快，能夠有效降低疼痛引起的應激反應，具有良好的血流動力學穩定性，且呼吸抑制、瘙癢等副反應較嗎啡低，可通過皮下、靜脈、鞘內PCA方法用于腫瘤疼痛的治療，滴鼻可用于治療爆發痛，但解救爆發痛的給藥劑量與基礎阿片用藥的關系，以及解救用藥的安全劑量范圍需要進一步臨床試驗探討。