免疫療法引領抗癌革命

　　這位49歲的女士之前在自己的皮膚上去除了3個黑色素瘤，但現在病情正在進一步擴散。她左乳下一個數厘米大小的腫瘤已經深入到胸壁當中。腫瘤上的一些組織正因缺少血流而死亡。

　　紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的醫生向她提供了實驗性的兩種藥物組合治療方案：Opdivo和Yervoy，它們均由百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）制造，都是增強免疫系統攻擊腫瘤新藥的排頭兵。三周后，她回來服用第二劑藥。

　　“當我檢查她的時候，她什么也沒有說，我開口道，‘等一下！’”這位女士的主治醫生保羅？查普曼（Paul Chapman）說，“她說，‘它好像被溶解掉了。’”

　　在腫瘤之前存在的地方有一個洞——醫生希望這個傷口會隨著時間推移而愈合。查普曼從中提取了一些液體，沒有在里面發現黑色素瘤細胞的存在。“我從事免疫療法治療已經有很長一段時間了，我們之前談論和幻想過這樣的反應，但我從沒有看到過如此快的。”查普曼跳過了她的下一劑藥，讓她又多服用了兩劑，直至患者因藥物組合導致的腹瀉而停止了治療。這位女士的身上已經檢測不到黑色素瘤了——對這樣一種長久以來被視為幾乎無法治愈的疾病來說，這個結果非常驚人。

　　周一上午，這個故事被當成案例報告發表在《新英格蘭醫學雜志》（New England Journal of Medicine）上，同期還有一項由142例患者參與的臨床試驗，對組合使用Opdivo和Yervoy跟單獨使用Yervoy的效果進行了對比測試。結果顯示，上述匿名女士的病例純屬僥幸，因為兩種藥物的組合雖然擁有前所未有的抗癌藥效，但同樣會引起毒性反應：50%的患者出現了嚴重或危及生命的副作用。但也有多達22%的患者（16人）達到了所謂的完全緩解。就像查普曼的患者一樣，他們的癌癥似乎被溶解了。

　　“對我來說，這是一種真正的圖形展示，告訴我們免疫系統就坐在那里等待著。”紀念斯隆-凱特琳癌癥中心路德維希協作實驗室（Ludwig Collaborative Laboratory）的主任、新研究報告的首席作者杰德？沃爾科（Wolchok）說，“人體中存在做好充分準備殺死那些腫瘤的免疫細胞。但它們被束縛住了手腳。”

　　這些新型藥物解放了人體自己的武器：被稱為T細胞的殺手白血細胞。這種方案連同其他數項研究成果讓癌癥研究領域興奮不已，我們可以在費城舉行的美國癌癥研究協會（American Association for Cancer Research）年會上感受到這一點——在這里，研究人員正在公布或大或小的進展。為了啟動人體的免疫系統，研究人員不僅用到了藥物，而且還使用了經過基因改造的細胞和病毒。此外，他們還利用強大的基因測序技術，不僅用于對腫瘤進行分類和挑選藥物，而且發明出能夠讓醫生實時監測癌癥的血檢，讓醫生能夠盡早發現并快速找出被證明有效的藥物。

　　投資銀行派杰（Piper Jaffray）的分析師們被這種興奮情緒感染了。“我們正在參加費城的美國癌癥研究協會年會，并對腫瘤學的發展速度嘆為觀止。”他們寫道。派杰分析師認為，免疫刺激藥物和基因工程工具的組合可能在未來20年讓癌癥治療的產值達到如今醫療保健整體市場的規模：即年產值5，000億美元。

　　在某種程度上，華爾街的金融家打的就是這種如意算盤，他們不希望目前的生物技術熱潮（納斯達克的iShares生物科技指數在兩年時間里上漲了116%）走向終點。事實上，人們對這些新技術的憂慮有一部分在于它們的成本：患者服用Opdivo和Yervoy組合藥物一年的花費可能達到27萬美元。我們如何負擔這些創新藥物仍然是一個大問題。使用患者自己基因修飾細胞的其他免疫療法可能要花費更多。

　　但這些創新是真實的。以下就是對它們的一份盤點：

　　免疫刺激藥物

　　Opdivo和Yervoy的組合藥物有著驚人的效果。周日，默克公司（Merck）宣布，其PD-1受體阻滯劑Keytruda（跟Opdivo很相像）治療黑色素瘤的效果優于Yervoy。在對比臨床試驗中，Yervoy讓11%患者的腫瘤縮小了。Keytruda讓33%患者的腫瘤縮小了。而Opdivo和Yervoy組合藥物的這個比例是66%。目前尚不清楚接受新療法患者的生存期有多長——這項研究進行的時間還不夠長——但肯定要大大長于Yervoy單一療法平均4.4個月的生存期。

　　醫生們會討論，這種療法是否應該被用于治療所有的黑色素瘤患者，或者組合藥物引起的副作用是否意味著患者應該首先嘗試單一的Keytruda或Opdivo療法。但沃爾科表示，他向黑色素瘤患者提供的標準療法即為一項提供組合藥物的擴大使用臨床試驗。測試這種組合療法的更大規模臨床試驗預計在數月后啟動。百時美施貴寶不愿透露自己何時會向美國食品和藥品管理局（FDA）提出新療法用于治療的審批申請。

　　與此同時，技術進步的誕生速度非常快，以至于很難對它們進行分門別類。默克和百時美施貴寶都宣布，Keytruda和Opdivo在治療非小細胞肺癌方面都呈現出積極效果，而且Keytruda還對間皮細胞瘤有療效——這是一種可能由石棉引發的罕見癌癥。在一項治療惡疾三陰性乳腺癌的早期臨床試驗中，阿斯特捷利康（AstraZeneca）的一種類似藥物讓19%患者的腫瘤縮小了。

　　殺手細胞

　　免疫療法一些最引人注目的故事來自于CAR-T（嵌合抗原受體修飾的T細胞）領域，其中CAR（嵌合抗原受體）被用于修飾白血細胞（或稱T細胞），讓它可以對腫瘤發動攻擊。CAR-T造就了這樣一些故事，血癌患者的腫瘤真的通過免疫反應被溶解了，但就像Opdivo和Yervoy組合療法所實現的完全緩解，這實際上可能具有危險性（你可以在此處閱讀一則這樣的事例）。在這些免疫細胞技術激起的興奮情緒中，多家生物技術初創公司已經應運而生，其中包括Juno Therapeutics和Kite Pharma。

　　不過，到目前為止，CAR-T只在治療血癌時起效——從很多方面來說，血癌是更容易攻擊的目標。如今，賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）的研究人員正跟諾華公司（Novartis）展開合作，呈現CAR-T靶向間皮素的臨床研究數據——間皮素是很多腫瘤細胞表面都存在的一種蛋白質——被試者包括兩名罹患嚴重卵巢癌的患者，兩名罹患上皮樣間皮瘤的患者，以及一名罹患胰腺癌的患者。

　　好消息是，當CAR-T被注入病灶時，并沒有發生什么特別可怕的事情（不過，患者會非常不舒服，并出現敗血癥、肺部積液和貧血等癥狀）。沒有病例出現細胞激素釋放癥候群——這是一種極端的、可能致命的免疫反應，一些血癌患者曾出現過這種狀況。

　　CAR-T細胞似乎緊盯著腫瘤不放——包括心臟周圍體液里的癌細胞——同時不會造成損害和引起炎癥。不過，我們還處于早期階段，無法知道CAR-T細胞是否在摧毀腫瘤。研究能夠確定的只有，四名患者的病情保持了穩定——這一次腫瘤沒有被溶解。

　　米歇爾？薩德蘭（Michel Sadelain）充滿希冀，同時又保持著謹慎的態度——他是紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的一名研究人員，同時也是Juno Therapeutics公司的聯合創始人之一。“在四周時間里把病情穩定下來，這令人鼓舞，但我們不能予以過度解讀。”他說道。不過，薩德蘭把希望寄托在meso-CART（譯注：其中meso是指間皮素）上面，這正是Juno Therapeutics公司在研發的技術。“如果毒性反應能夠被控制，我相信這會是一個大事件。”他如是說。

　　研究人員還得到了使用T細胞治療一種罕見病的研究數據，即愛潑斯坦-巴爾病毒相關的淋巴增生性障礙。在患者接受移植手術后——通常是骨髓移植手術——一種能夠引發單核細胞增多癥的病毒會導致患者出現繼發性癌癥，上述疾病就會發作。這是一種罕見疾病，但非常適合采用免疫細胞治療：白血細胞非常擅于攻擊受病毒感染的細胞，而患者的免疫系統已經失效。使用其他患者捐獻的T細胞，研究人員得以在63%的患者身上減少或消除癌細胞。這種療法已經被美國食品和藥品管理局授予突破性療法資格，但尚未被制藥公司授權出去。Atara Biotherapeutics公司擁有授權該療法的獨家選擇權。

　　診斷癌癥的血檢？

　　另一個偉大想法是所謂的液體活檢（liquid biopsy），其中研究人員可以通過一次血檢發現癌癥DNA的標志物。在癌癥研究協會的年會上，來自于瑞典于默奧大學（Ume？ University）輻射科學部門的研究人員得以使用該技術確定肺癌患者何時會對輝瑞公司（Pfizer）的抗癌藥物Xalkori產生耐藥性。不過，這種檢測手段的影響要大得多。

　　去年，在紐約舉行的福布斯醫療保健峰會上，DNA測序行業領頭羊宜曼達公司（Illumina）首席醫療官、美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute）前負責人理查德？克勞斯納（Richard Klausner）就這項技術的潛力進行了早期的考察。

　　“我們現在知道腫瘤會產生一種現象，在非常早期的階段，它們的DNA會進入人體循環。”克勞斯納說，“我們現在可以用難以置信的精度進行測量。我認為，在未來幾年內，我們所能看到的癌癥研究突破性進展之一將是這樣一種可能性，即血檢或尿檢可以被用于診斷早期階段的癌癥。”

　　很多這些技術進步距離走向市場還有數年之遙。而醫生的熱情是可以預期到的，這在一定程度上是因為過去的形勢太過嚴峻。即使在Opdivo和Yervoy組合療法的研究中，142例患者中也有126例的癌癥沒有得到完全根治。此外，即使在CART治療白血病效果最好的研究中，每10例患者中也有2或3例沒有起效，患者很可能還是會死亡。但在癌癥研究的世界中——情況常常是，艱苦卓絕的研究只能讓患者的生命多延長幾個月的時間——這能夠被當作我們懷抱希望的理由。

　　“我們正處在一場革命當中。”在癌癥研究協會關于免疫療法的新聞發布會上，喬治城大學（Georgetown University）的路易？韋納（Louis Weiner）說，“我不認為這是一種夸張的說法。我們這個行當里很少出現這種觀察意見。免疫療法真正令人興奮的地方在于，它不僅適用于一種疾病。”