關節炎中的表觀遺傳學基因開關

　　一項新研究發現DNA甲基化是控制MMP13酶基因的開關，而MMP13酶具有重要的軟骨破壞作用。文章發表在FASEB Journal雜志的網站上。

　　骨關節炎是一種退行性關節疾病，該疾病的典型癥狀是患者關節軟骨持續不可逆的損失，這主要是由于基質金屬蛋白酶MMP13破壞基質中的II型膠原引起。該研究是一項突破性的表觀遺傳學應用實例，英國科學家發現人骨關節炎組織樣本具有標志性的表觀遺傳學修飾(DNA甲基化)，是控制MMP13這種破壞性酶基因的開關。而這種會提高MMP13蛋白水平的表觀遺傳學修飾，將和MMP13酶一同成為骨關節炎藥物研發的主要靶點。該研究除了為骨關節炎治療提供表觀遺傳學新途徑，也展示了在癌癥以外的疾病中，表觀遺傳學修飾同樣也扮演了重要角色。

　　“隨著人口的老齡化，骨關節炎日趨成為一種社會和經濟問題，”該研究的研究者之一，英國泰晤士河畔的紐卡斯爾大學細胞醫學研究所肌肉骨骼研究組的David A. Young博士說。“我們的研究能幫助人們更好的了解骨關節炎造成的軟骨破壞事件，這項研究成果將有助于研發相應的治療藥物，改善許多骨關節炎患者的生活水平和活動能力。”

　　Young及其同事將骨關節炎患者和年齡相近的健康人的軟骨組織進行了比較，研究了二者之間的DNA甲基化差異。研究人員發現，骨關節炎患者MMP13酶基因上的一個小位點的DNA甲基化水平較低。隨后他們證實這一基因甲基化程度的降低，會增加破壞性酶MMP13的表達水平。

　　研究人員發現與健康組織樣品相比，骨關節炎組織樣品中MMP13啟動子中CpG島特異位點?104 CpG存在去甲基化現象，而這種現象會提高MMP13的表達水平。用10μMDNA甲基轉移酶抑制劑5-aza-2′-deoxycytidine處理人關節軟骨細胞，啟動子的?104 CpG位點被持續去甲基化，也會導致MMP13的表達水平升高。研究人員通過CpG-free熒光素酶報告系統發現，cAMP 應答元件結合蛋白CREB在?104 CpG去甲基化的情況下，作為調控因子特異性結合MMP13啟動子，并在隨后的染色質免疫沉淀ChIP實驗中證實了這一點。

　　文章總結道，骨關節炎組織中MMP13啟動子的?104 CpG位點去甲基化，招募cAMP 應答元件結合蛋白CREB結合，導致MMP13表達水平升高并破壞軟骨。

　　“我們已經看到表觀遺傳學研究對癌癥治療很有幫助，而現在我們發現它在其他疾病中也有著重要的影響，”FASEB Journal雜志總編Gerald Weissmann博士說，“這項研究不僅為骨關節炎疾病研究打下了基礎，也說明從前關節炎研究界' either/or' nature v. nurture的爭論已經過時：表觀遺傳學告訴我們nature(關節的日常磨損)會調控nurture(軟骨基因)引發關節炎。”