刷新教科書認知！最全人體免疫系統發育圖譜來了

　　免疫細胞作為防止病毒細菌等病原體入侵人體的“衛士”，是免疫系統中不可或缺的組成部分。明確免疫細胞類型、分化及功能狀態，對理解免疫力和揭示免疫相關疾病的發生發展機制具有重大的科學和社會意義。

　　9月12日，在《細胞》上發表的一項最新研究中，研究人員首次成功構建了覆蓋組織范圍最廣、時間跨度最長、采樣密度最高的人類免疫細胞發育圖譜，達到了前所未有的規模和精度。更值得注意的是，研究人員鑒定出了一群廣泛存在于多個組織臟器的促血管生成巨噬細胞，以及一群在中樞神經系統外的類小膠質細胞。

　　該研究將有力推動免疫學和發育生物學領域的發展。中國科學院院士、廈門大學教授韓家淮評價道：“該研究拓展了人們對人體免疫發育特別是巨噬細胞多樣性、分化和功能的認知，有助于深入理解免疫系統的功能和調控機制，為疾病診斷、免疫治療和新療法開發提供重要的基礎。”

　　這一成果由中國科學院深圳先進技術研究院（簡稱“深圳先進院”）合成生物學研究所李漢杰課題組聯合深圳市寶安區婦幼保健院、深圳大學、上海交通大學和復旦大學等單位共同完成。深圳先進院為論文第一單位，該研究工作依托深圳合成生物研究重大科技基礎設施完成。

　　解碼30萬個細胞構建最全免疫細胞圖譜

　　在人體這臺“不停運轉”的機器開啟之初，免疫細胞便開始了快速的增殖、分化和遷移，這為研究組織器官區域免疫特性的形成與發展提供了獨特的時間窗口。

　　在該研究中，團隊通過自主搭建的單細胞轉錄組測序平臺對發育中的30萬個免疫細胞進行“解碼”，成功構建了研究領域內組織范圍最廣、時間跨度最大、采樣密度最高的高分辨率人類免疫系統發育圖譜。

　　“我們對大量的樣本進行了無差別單細胞轉錄組測序，這個技術的好處就是在不知道樣本是哪一類細胞亞型時，可以直接通過它的基因表達譜來推斷細胞種類，這樣我們能夠更好地發現未知的細胞類群”，文章通訊作者李漢杰解釋道。

　　研究團隊鑒定了11種主要的免疫細胞類型，對每一種主要的免疫細胞類型進行了更細致的分類，最終注釋得到包括15種巨噬細胞在內的56種免疫細胞亞型，并將它們的時空動態變化軌跡精準的描繪在圖譜中。

　　據了解，研究人員針對這一圖譜開發了一個共享的可視化平臺，相關數據可以公開查詢，以便更多的研究人員對該數據集進行探索，共同推動免疫學研究領域的發展。

　　發現細胞“新類型” 刷新教科書認知

　　巨噬細胞是一類分布廣泛且多才多藝的免疫系統成員。它們既是身體的"清潔隊"，通過吞噬細胞殘骸和廢物來清除病原體和有害物質；同時也是免疫系統的"哨兵"，通過釋放細胞因子等信號來告知其他免疫細胞有外來入侵物質，準備應戰。此外，巨噬細胞還可以感知周圍環境的變化，根據器官的需求來維持身體的穩態。

　　小膠質細胞作為中樞神經系統中最主要的巨噬細胞，在傳統認知中只存在于腦和脊髓，不會在其他器官或組織中出現。

　　然而事實并非如此！研究團隊觀察發現，在發育時期，有一類細胞形態、特征蛋白表達、轉錄組表達譜都與小膠質細胞非常相似的特殊細胞亞群，廣泛分布在中樞神經系統之外的多個組織中（包括表皮、心臟和睪丸），科研團隊將其命名為“類小膠質細胞”。

　　“類小膠質細胞的發現，將會打破‘小膠質細胞僅存在于中樞神經系統’這一固有認知”，李漢杰表示。

　　探究免疫細胞更多“技能點”

　　那么，新發現的免疫細胞類型有何功能？

　　由于類小膠質細胞在表皮中最為富集，研究團隊進一步研究了它們在表皮組織中的功能，進而發現類小膠質細胞主要集中在胚胎背部，與神經嵴細胞呈現出相類似的分布模式。

　　經實驗證明，在神經嵴細胞發育成黑色素細胞的過程中，表皮的類小膠質細胞起了調節控制的作用。

　　“有意思的是，我們還在多個組織中都鑒定到了一群高表達促血管生成基因的巨噬細胞，并且在不同組織中都具有相似的基因表達譜，且均定位在胚胎器官的血管附近”，李漢杰說道，研究團隊在體外實驗中也驗證了這群細胞具有促進血管生成的能力，并將這群細胞命名為“促血管生成巨噬細胞”。

　　該類細胞與腫瘤中的促血管生成細胞有著高度相似的基因表達模式，這一發現可能為腫瘤的發生機制研究，及其潛在的治療策略制定提供新思路。

　　該研究大大擴展了巨噬細胞的“技能點”：它們不僅僅在體內有著吞噬異物、維持穩態等作用，在胚胎發育過程中還能影響人體神經嵴細胞分化，助力誘導血管生成等“推陳出新”的功能。

　　“這一工作為相關區域的疾病發生發展、免疫療法的開發以及發育生物學的深入研究提供有益的指導。”中國工程院院士、中國科學技術大學教授田志剛評價道。

　　合成生物高通量自動化平臺進行單細胞分選前的孔板制備工作科研團隊供圖

　　論文共同第一作者王澤帥介紹，在研究課題開展過程中，尤其是在單細胞轉錄組建庫前的細胞分選及建庫早期的關鍵步驟中需要使用大量384孔板，深圳合成生物研究重大科技基礎設施的自動化、高通量平臺發揮了不可替代的作用。

　　“在研究過程中，僅需要兩到三名工作人員就能夠在一天內制備上千塊孔板，且每一塊均能夠按照實驗要求添加細胞裂解液和引物，從而保證了實驗的準確性和可重復性。”王澤帥說。據介紹，合成生物大設施高效的工作方式使研究工作得以快速推進。