研究闡明小膠質細胞修剪腦血管機制

　　腦血管網絡是大腦的生命線，其高度分支的結構支撐大腦繁重的生理代謝需求。在大腦發育早期，這套網絡需要經歷“塑形”——通過廣泛的血管修剪剔除冗余，將錯綜復雜的血管網絡重塑為高效精簡的成熟結構。在這一過程中，常駐于腦實質的小膠質細胞因其遷移與吞噬能力，被視為神經環路重塑的“清道夫”。盡管它們與腦血管在解剖學上毗鄰，但小膠質細胞是否以及如何輔助腦血管修剪，長期以來仍是科學謎題。

　　近期，中國科學院動物研究所團隊在活體層面捕捉到小膠質細胞修剪腦血管的動態過程，并發現PD-L1/PD-1信號軸是指揮這一過程的“分子開關”，改寫了小膠質細胞僅作為免疫監視者的傳統認知，為腦血管發育異常相關疾病的治療提供了新靶點。

　　研究對新生小鼠的大腦皮層進行數小時活體延時成像發現，在出生后第11天（P11）這一關鍵窗口期，一部分小膠質細胞會特異性地靠近并包裹直徑較小的毛細血管。隨后，這些小膠質細胞會伸出偽足，逐步“包裹”并介導血管體積的縮小直至消失。

　　特異性清除小膠質細胞實驗證實，一旦失去這些細胞，大腦皮層的血管分支數量和總長度均出現異常增加，導致血管網絡無法完成正常“去冗余”過程。這表明，小膠質細胞在腦血管重塑中扮演著重要的“輔助修剪”角色。

　　是什么賦予小膠質細胞這把“修剪剪刀”？團隊將目光投向免疫檢查點分子PD-1。以往，PD-1主要在T細胞中作為“免疫剎車”而被熟知。而該研究發現，在發育期的大腦中，小膠質細胞高表達PD-1，且其缺失會導致小膠質細胞數量減少、溶酶體含量下降，使吞噬能力嚴重受損。

　　為尋找PD-1的下游效應分子，研究通過轉錄組測序篩選出分泌蛋白CD5L。研究發現，PD-1信號通過調控SHP-1/Erk1/2/mTOR通路，指揮小膠質細胞分泌CD5L。

　　研究還發現，CD5L就像是給小膠質細胞配備的“導航儀”。它能夠直接與腦血管內皮細胞上的CD36受體結合，引導小膠質細胞靶向并吞噬冗余的腦血管。在體回補實驗證實，外源添加CD5L能夠挽救因PD-1缺失引發的血管修剪障礙。

　　這項成果闡明了小膠質細胞參與腦血管發育機制，將PD-1的生物學功能從外周免疫和腫瘤免疫治療拓展至中樞神經系統發育領域。同時，該機制為解析神經退行性疾病中血管與免疫異常的病理機制打開了新窗口，有望催生出通過靶向小膠質細胞重編程來治療腦血管畸形的新療法。

　　相關研究成果發表在《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）上。