化學賦能！“超分子球”精準清除“致病蛋白”

　　近年來，化學、生命科學和物理學的交匯處，頻頻孕育出改變研究格局的重要突破。比如，諾貝爾化學獎頻頻授予生命科學、物理學等領域從事跨界研究的學者，被學界形象地稱為“理綜式研究”。

　　北京時間1月17日，一項由中國化學家領銜的研究登上生命科學領域頂刊《細胞》。中國科學院化學研究所（以下簡稱化學所）研究員汪銘團隊從超分子化學出發，構建了一種納米級超分子體系，首次在活體動物中實現對“致病蛋白”的時空精準降解，破解了困擾生物學界的關鍵難題，有望為蛋白質功能調控和新藥研發開辟全新范式。

　　看似是化學家“扳回一城”，但汪銘認為：“面對人類重大挑戰，學科邊界日益模糊，交叉融合已是大勢所趨。”

　　汪銘（前排中）研究團隊。化學所供圖

　　錨定蛋白降解難題

　　蛋白質是生命體的核心“零部件”，其表達、功能與清除必須受到精準調控，才能維持生命系統的穩態。一旦某些蛋白質在錯誤的時間或組織中過量表達或功能異常，就可能打破這種平衡，進而誘發疾病。

　　因此，如何在復雜生命體系中精準清除“致病蛋白”，成為化學生物學與生命科學長期面臨的核心挑戰之一。

　　近20年來，科學家深入揭示了細胞內天然存在的蛋白質降解機制——通過“泛素化”過程，細胞會給特定蛋白質打上“標簽”，隨后這些被標記的蛋白會被蛋白酶體識別并降解。這一重大發現獲得2004年諾貝爾化學獎。

　　受此啟發，科學家開始“師法自然”，發展出靶向蛋白質降解技術。以蛋白質降解靶向嵌合體（PROTAC）為代表的雙功能小分子，如同擁有兩只手，一端結合靶蛋白，另一端招募E3泛素連接酶，通過誘導二者空間鄰近，促使靶蛋白被泛素化并最終被蛋白酶體清除。

　　然而，這類技術在活體應用中仍面臨嚴峻挑戰。“傳統小分子PROTAC進入體內后全身分布，在非目標組織中也會發揮作用，‘殺敵一千，自損八百’。”汪銘指出，“同時，它們起效迅速且不可控，難以實現時空精準干預，存在脫靶和效率低的風險。”

　　“我們將選題錨定這一前沿領域的‘痛點’，是破解人類生命健康難題的關鍵突破口。”汪銘說。

　　早年從事有機功能分子及生物化學傳感研究的汪銘，于2009年赴美開展博士后研究工作，轉向超分子化學和生物醫學的交叉前沿。2016年回國后，他在化學所建立課題組，確立“發展化學工具和方法解決生物學難題”的研究主線，并逐步將超分子自組裝策略拓展至蛋白質降解和生物醫學應用。

　　如今，汪銘心中多了一份使命感：“希望用我們擅長的化學工具，在活體層面實現蛋白質降解的時空調控。”

　　時空可控清除蛋白

　　如何實現蛋白質降解精準可控？汪銘團隊給出了一個充滿化學想象力的答案。他們創新性地融合超分子化學與化學生物學前沿理念，構建出一種“超分子球”，其表面布滿“觸手”，能精準識別、招募并清除致病蛋白。

　　超分子靶向嵌合體實現時空可控的活體蛋白質降解示意圖。化學所供圖

　　這一超分子球被命名為“超分子靶向嵌合體（SupTAC）”，本質是一個通過金屬-有機籠多級自組裝技術構建的納米粒，結構穩定，表面易于功能化。

　　研究團隊在球體表面原位組裝兩類關鍵配體，一類用于招募靶蛋白，另一類用于結合E3泛素連接酶。它們如同伸出的觸手，分別“牽手”致病蛋白與泛素標記系統，通過誘導二者空間鄰近，促使靶蛋白被泛素化，最終被細胞天然的蛋白酶體系統降解。

　　科研人員表示，SupTAC具有可編程特性，只需更換不同“觸手”——靶蛋白招募配體，就可適配多種致病蛋白的清除需求，實現多種蛋白的協同降解。

　　更重要的是，通過調控超分子球表面的物理化學特性，可以讓其在體內循環過程中識別特定的內皮細胞，從而進入不同的組織器官。這就解決了超分子球“去哪兒”的問題。

　　對于超分子球“何時開干”，科研人員則引入生物正交激活策略，對蛋白質招募配體進行“鎖定-激活”化學設計。

　　“這相當于在超分子球的外面加了一層化學‘籠子’。”汪銘打了個比方，“只有在給予特定外源觸發信號后，‘籠子’才會被解鎖，啟動降解程序，從而真正實現了時間維度上的精準控制。”

　　研究證實，SupTAC在多種動物模型中均表現出穩定、高效的時空可控蛋白質降解性能。

　　在汪銘看來，這一成果離不開團隊在化學領域的深厚積累。“化學所在分子科學和化學生物學方面長期的理論與技術積淀，為這項工作奠定了基礎。”他同時強調，化學所先進的科研平臺也讓表征手段觸手可及，從電鏡觀察SupTAC形貌、核磁共振技術驗證組裝結構，到質譜組學分析等，一系列技術支撐貫穿整個研究。

　　論文通訊作者汪銘（右）和論文第一作者劉計在實驗室。化學所供圖

　　審稿遭遇多輪修回

　　這項研究歷時近3年，團隊于2024年11月將論文投至《細胞》。

　　“投稿前實驗進展順利，稿件投出后也很快進入評審及修改流程。”汪銘回憶道。然而，修改稿返回后卻陷入漫長等待，審了3個月還沒消息，直到2025年7月底，他們才收到針對修改稿的審稿意見。

　　修改過程中遇到的挑戰遠超預期。論文在正式接收前共經歷了4輪修改，耗時近一年。一位審稿人曾提出一個十分專業且“燒腦”的關鍵問題——如何確證“超分子球”進入了目標組織中特定類型細胞，而不是滯留在血管中？

　　為回應這一質疑，汪銘帶領團隊設計了一項高難度實驗，采用類似全身灌注的技術，在清除動物體內循環血液的同時，最大限度保持組織細胞的活性與完整性，再進行后續檢測。

　　“這項實驗工作量極大，操作極其復雜。”汪銘坦言。為此，他多方協調資源，聯系同行實驗室協助實驗，歷時3個多月才最終完成驗證。

　　盡管過程曲折，汪銘始終相信這項工作的價值：“我們開發的方法真正破解了生物學難題，在活體層面實現蛋白質降解的時空精準控制。”正因如此，團隊從一開始就“奔著《細胞》去”。最終，這些高強度、跨學科的關鍵實驗成功回應了審稿人的關切，得以發表。

　　相關專家表示，SupTAC在疾病機制解析、創新藥物靶點發現等領域展現出巨大應用潛力，有望推動靶向蛋白質降解技術向臨床轉化邁出關鍵一步。

　　面向未來，汪銘滿懷期待：“我們還會進一步完善技術，提升超分子靶向降解技術的時空精準性，將其拓展至更多疾病模型，力爭推動SupTAC走向臨床應用。”

　　（實習生趙月對本文亦有貢獻）

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.007