化療藥物所致心臟毒性的研究進展

　　隨著腫瘤治療方法的不斷發展，腫瘤患者預后得到極大改善，與腫瘤治療藥物相關的并發癥日漸凸顯，成為影響患者生存的重要問題。化療目前仍是多種腫瘤的主要治療方法，其直接或間接地對心臟產生不同程度的損傷，即心臟毒性，所致心臟毒性的發生甚至在治療結束后數年，限制了腫瘤患者治療方案的選擇，對患者生存及預后也有重要影響。新興學科-心臟腫瘤病學涉及化療藥物所致心臟毒性的機制、臨床表現、如何監測和防治，對于改善腫瘤患者預后及延長生存期至關重要。

　　1 流行病學

　　近年來，隨著腫瘤患者生存期的延長，抗腫瘤治療相關的并發癥發病率和死亡率均有所增加，心血管疾病在腫瘤幸存者中的發病率和死亡率位居第二位，僅次于腫瘤復發 。一項有關乳腺癌患者的綜合分析發現，乳腺癌患者10年后因心臟疾病所致死亡的風險，已超過腫瘤本身的影響 。有研究發現，化療所致亞臨床心臟毒性的發病率為臨床心臟毒性的3倍，更應得到關注 。有關兒童腫瘤患者的研究發現，在腫瘤診斷的15~25年后，兒童腫瘤患者的心臟死亡發生風險為正常人的8.2倍，充血性心力衰竭的發生風險增加15倍，心血管疾病的發生風險增加10倍，中風的發生風險增加9倍 。

　　2 常見的致心臟毒性化療藥物及其機制

　　2.1 蒽環類

　　蒽環類藥物為最常見可引起心臟毒性的化療藥物，其臨床應用受到限制，常見藥物包括多柔比星、伊達比星、表柔比星和米托蒽醌等。蒽環類藥物所致的心臟毒性可以表現為急性或慢性。急性心臟毒性發生在化療中或治療結束后立即出現，心肌炎或心律失常多見，大多可逆且可控；而慢性心臟毒性其表現可在治療結束數十年后出現，其中充血性心力衰竭較為常見，多數不可逆，嚴重影響惡性腫瘤患者的生存質量及預后。

　　蒽環類藥物所致心臟毒性的機制目前考慮與其鐵螯合物的形成有關，可以催化自由基的形成，自由基形成后可以干擾心肌細胞內的線粒體功能，從而影響心肌細胞的收縮功能。此外，氧化應激還可導致脂質過氧化、心肌細胞空泡化及壞死。也有研究指出，蒽環類藥物所致的心臟毒性與心肌細胞內的拓撲異構酶-Ⅱβ有關，其通過與DNA及拓撲異構酶-Ⅱβ結合導致細胞壞死，動物實驗發現心肌細胞表達與DNA代謝拓撲異構酶-Ⅱβ有關 。該分子可能成為將來保護心肌藥物研究的一個靶點。

　　2.2 抗代謝藥物

　　5-氟脲嘧啶和其前體藥物卡培他濱為繼蒽環類藥物后另一類比較常見的能夠引起心臟毒性的化療藥物，雖然其發生率相對不高，但卻可能發生致死性的心臟毒性。研究報道指出，其心臟毒性的發生風險為1%~19%，致死性心臟毒性的發生率為0~ 13%，主要取決于藥物劑量、心臟情況以及化療方案等 。其導致的心臟毒性常見表現為心肌缺血、心律失常、充血性心力衰竭、心源性休克和猝死等。5-氟脲嘧啶所致心臟毒性的機制并未明確，考慮與冠脈痙攣所致的缺血、血管內皮的損傷、對心肌細胞的直接損傷以及血栓等多種因素有關 ，但其所致心臟毒性的機制可能并非單一因素所致，為多種因素所致，亟需進一步研究。

　　2.3 抗微管藥物

　　抗微管藥物主要包括紫杉類和長春堿。紫杉醇作為紫杉類代表性藥物，心臟毒性表現為竇性心動過緩、室性心動過速、房室傳導阻滯、低血壓、充血性心力衰竭和心肌缺血，有報道指出應用紫杉醇藥物最常出現的心臟毒性表現為無癥狀性心動過緩。此類藥物通過抑制微管蛋白的聚合或者解聚進而阻斷細胞分裂，上述同樣可以影響正常細胞的有絲分裂。與蒽環類藥物合用時可以使心力衰竭的風險明顯增加 。

　　2.4 烷化劑

　　常見的為烷化劑類藥物環磷酰胺、異環磷酰胺和順鉑等。環磷酰胺常見的心臟毒性有心力衰竭、心肌炎、心包積液和心包炎等，急性起病，并與劑量有關。有研究提示 ，高劑量環磷酰胺（>150 mg/kg）可導致成年人7%~25%心肌炎發生率，慢性心力衰竭的發生率為7%~28%，其中致死性心臟毒性的發生率可以達到11%。但對于環磷酰胺所致心臟毒性的機制尚未明確，可能是由于毒性代謝產物的滲透導致的內皮細胞損傷，進而導致心肌細胞的損傷，間質出血和水腫等。毛細血管內的微血栓形成導致的缺血可以引起嚴重心臟毒性。內皮細胞損傷和間質水腫能夠導致心臟電活動異常，進而引起左心功能下降 。順鉑作為廣譜抗腫瘤作用的烷化劑，其心臟毒性并未常見，但卻可以導致房顫、室上性心動過速、心肌梗死等，可以發生在初次用藥后數小時，也可能發生在用藥結束后18個月，與劑量并無明顯相關性，對于其導致心臟毒性的機制也未明確，考慮與內皮損傷、血管纖維化、血栓形成和血管痙攣等有關 。

　　3 心臟毒性的監測

　　3.1 心肌生物標志物

　　心肌肌鈣蛋白（cardiactroponin，cTn），常用于診斷急性心肌梗死，亦可用于化療藥物所致心臟毒性的早期診斷、評估和管理。許多研究表明，對于接受蒽環類等藥物化療的患者，肌鈣蛋白在左心室射血分數下降前可出現升高，能夠發現早期的心臟毒性。檢測肌鈣蛋白還可以預測左心室功能障礙的嚴重程度，并為化療所致心臟損傷危險分層提供依據，篩選出高危人群給予及時心臟保護治療，對于低危人群避免長期監測增加醫療花費。

　　B型利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）及其代謝產物氨基末端BNP前體（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）已被廣泛用于急、慢性心力衰竭的診斷和預后評估，能夠對可能出現心臟毒性的人群早于臨床表現及左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）的下降而發生改變。有臨床研究發現，應用化療藥物治療后出現BNP或NT-proBNP升高，與心功能下降存在聯系，并且能夠發現亞臨床的心臟毒性，特別是舒張功能障礙 。

　　3.2 心電圖及超聲心動圖

　　心電圖能夠發現化療藥物所致的心律失常、QT間期延長和心肌缺血等心臟損傷，具有經濟、方便以及無創性等優點。應用抗腫瘤藥物時最常用的心臟功能評估指標為LVEF，連續監測LVEF也被推薦用于多種可能導致心肌病等左室射血分數下降的化療藥物治療過程中以及治療后，如蒽環類藥物。超聲心動圖作為評估LVEF的常用檢查手段，具有經濟、方便和無創等特點，可以用來計算心臟結構以及舒張功能等，但其對于發現早期心臟毒性不敏感，并且受到諸多因素的影響。

　　3.3 其他

　　心臟核磁（cardiac magnetic resonance，CMR）在評估心腔體積以及小范圍的瘢痕形成或炎癥反應時準確度較高，但由于其價格昂貴和不易獲取等因素，臨床應用受到限制。多孔動脈造影（multiple-gated ac? quisition，MUGA）在測量心臟射血分數方面更加準確，并能夠克服操作者之間的誤差，在監測抗腫瘤藥物治療期間心臟功能較為重要，但是由于其昂貴的價格，需注射放射性示蹤劑，且對于心臟結構和心臟舒張功能評估方面作用有限，對于早期心臟毒性的敏感性較差，臨床應用尚未普及 。

　　4 預防及治療

　　4.1 預防及管理

　　對于化療藥物所致心臟毒性的合理管理主要通過治療前的風險評估，降低風險、治療期間合理監測并及早治療，化療結束后的監管隨訪等途徑來實現。對于能夠干預的危險因素，如基礎心臟病、糖尿病、高血壓和電解質紊亂等，可以在治療前及時糾正。化療方案的管理，如化療藥物累積劑量、給藥方式、持續時間、聯合用藥等也能影響心臟毒性的發生幾率，針對不同的抗腫瘤藥物所致心臟毒性的特點采取不同的防治策略。此外，部分藥物也被發現具有潛在的預防化療藥物所致心臟毒性的作用，如右雷佐生、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）和血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARBs）等。

　　蒽環類藥物所致心臟毒性最重要的危險因素為累積劑量，當多柔比星的累積劑量≥550 mg/m2時，心臟毒性的發生風險明顯增加，心力衰竭的發生風險將達到7%，甚至有研究報道可以達到26% 。對于蒽環類藥物可以通過限制累積劑量降低心臟毒性的發生，如蒽環類藥物的終生累積劑量應 < 550 mg/m2，還可以通過延長藥物的輸注時間、合成替代藥品（伊達比星、表柔比星、米托蒽醌等）、脂質體多柔比星等途徑降低心臟不良事件的出現。表柔比星為多柔比星的同分異構體，與多柔比星具有相似的抗腫瘤作用，但卻可以降低心臟毒性的發生率。目前，表柔比星的推薦累積劑量為900~1 000 mg/m2，根據研究報道，900 mg/m2表柔比星與600 mg/m2多柔比星具有相同的抗腫瘤作用，但其心臟毒性發生風險僅相當于450 mg/m2多柔比星。其他的多柔比星替代物，如伊達比星和米托蒽醌等具有相似的特性。脂質體多柔比星不僅具有傳統多柔比星相似的療效，其心肌細胞的藥物分布卻較低，明顯降低心臟毒性的發生 。

　　右雷佐生為唯一被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于蒽環類藥物所致心臟毒性的預防治療中。右雷佐生通過與鐵離子螯合，防止蒽環類藥物與其結合以及氧化反應的發生，從而起到保護心肌的作用。此外，右雷佐生還可通過與拓撲異構酶 -Ⅱβ結合降低蒽環類藥物的心臟毒性。有研究指出其可能影響化療藥物的療效、繼發惡性腫瘤等，其臨床應用受到限制，近年來研究表明右雷佐生并未影響化療藥物的療效以及繼發惡性腫瘤等 。

　　β-受體阻滯劑、ACEIs/ARBs、醛固酮拮抗劑作為預防和治療心力衰竭等心臟疾病的基礎藥物，在預防化療藥物所致心臟毒性方面同樣具有潛在作用，有研究證實上述藥物在應用蒽環類等藥物化療時，能夠預防LVEF降低和心肌標志物的升高，如TnI、BNP，同時還可降低其他心臟不良事件的發生風險，此外也有研究發現他汀類藥物也有類似作用。但上述研究多為小型臨床研究，亟需更多大型隨機對照研究來證實上述藥物在預防心臟毒性方面的療效 。

　　4.2 治療

　　一旦發生抗腫瘤藥物所致心臟毒性，如心臟收縮功能下降或心力衰竭，需接受綜合藥物治療。關于治療上的證據比較有限，部分患者一般也會被評估心衰療效的大型隨機研究排除在外。部分關于ACEIs藥物及β-受體阻滯劑治療抗腫瘤藥物，尤其是蒽環類藥物所致心力衰竭的研究，研究結果肯定了上述藥物的作用，但其長期應用仍需更多的研究數據確認。在一項關于蒽環類藥物所致的左心功能不全的研究中，發現化療結束至給予依那普利保護心臟治療間隔越長其心功能恢復的幾率越小，并且發現接受依那普利聯合卡維地洛或比索洛爾治療的人群其心功能恢復更加顯著。目前，對于已經發生的抗腫瘤藥物所致心力衰竭，推薦聯合應用ACEIs/ ARBs類藥物和β-受體阻滯劑，嚴重者尚需應用利尿劑、洋地黃類藥物、醛固酮拮抗劑等藥物治療 。

　　5 小結及展望

　　化療藥物所致心臟毒性目前已成為困擾臨床醫生和腫瘤患者的重要問題，深入了解各種化療藥物致心臟毒性的機制，尤其是如何監管和預防，是腫瘤心臟病學的重要任務。目前，有關化療藥物所致心臟毒性的證據尚缺乏大型、多中心、隨機對照研究。部分新型抗腫瘤藥物的應用，使得抗腫瘤治療所致心臟毒性更加復雜化，且國內心臟腫瘤病學學科建設起步較晚，解決上述問題不僅需要腫瘤專科醫師的重視，也需要心血管病專科和其他相關專科人士的密切協作。