華西醫院開發全世界首個CO小分子藥物

　　從四川大學華西醫院獲悉，該院轉化神經科學中心、麻醉與危重急救研究室柯博文與周誠副研究員成功開發全世界第一個CO小分子藥物。

　　硝酸甘油的出現使得一氧化氮（NO）在心臟治療方面被廣泛應用，而另一個同樣重要的內源性氣體分子一氧化碳（CO）卻由于給藥困難一直無法得到應用。CO的重要性絕對與NO可以媲美，這個氣體分子已被研究證明具有多種重要生理作用和潛在藥理活性，如抗炎、抗菌、抗腫瘤以及顯著提高器官移植中受體的存活率等。此外，CO還能顯著降低化療藥物的心臟毒性。這些發現都使得CO 具有廣闊的臨床應用前景，預計今后幾年會有一股CO研究的高潮，醫藥產品與臨床應用也一會隨之出現。

　　CO氣體的輸送有很多不可控的因素，如劑量控制、靶向輸送、病人肺功能的個體差異性等使得CO氣體的臨床轉化異常困難。因此，CO開發的關鍵是找到一種能夠安全可控釋放CO的“硝酸甘油”。

　　課題組在國際上首次提出了利用“Click Chemistry”分子內反應實現藥物CO可控釋放的設計，并成功開發了全世界第一個CO前藥。設計這類CO前藥的一個難點在于怎樣保證其在制備和儲存過程中具有足夠的穩定性，同時又能保證在生理條件下CO的快速釋放。

　　課題組通過降低分子中炔的反應活性來解決上述的矛盾。反應過程中熵變的大幅度降低，使得分子內的Diels-Alder反應能在比較溫和的條件下進行。所開發的CO藥物既具有足夠的穩定性，在生理條件下又能快速釋放CO。通過結構的優化還可以很容易地控制CO的釋放速度，半衰期從幾分鐘到幾天，能夠滿足臨床應用的不同需求。

　　此外，CO師父還產生強烈的熒光信號，能夠實時追蹤在復雜生物環境中CO的釋放，為研究CO的作用機制和臨床應用提供了一類強大的探針工具和有潛力的候選化合物。

　　CO小分子前藥不僅在細胞水平表現出了強烈的抗炎活性，顯著降低TNF-α水平，而且在小鼠結腸炎模型中也表現出極強的抗炎活性和顯著的治療效果：釋放的CO能明顯提高結腸炎小鼠的生存率，改善腸炎評分，干預結腸長度與厚度異常變化，并有效降低結腸過氧化酶與腫瘤壞死因子水平。

　　目前，已有多家制藥公司對該類前藥表現出濃厚的興趣。