廈門大學生科院教授JCI發文：癌轉移新機制

　　來自廈門大學生科院，細胞應激生物學國家重點實驗室的研究人員發表了題為“Geminin facilitates FoxO3 deacetylation to promote breast cancer cell metastasis”的文章，揭示FoxO3是乳腺癌轉移的重要抑制分子，闡明了geminin作為癌基因的分子基礎，為發現乳腺癌的轉移標志物提供重要的理論依據。

　　這一研究成果公布在Journal of Clinical Investigation雜志上，文章的通訊作者為尤涵教授，第一作者為張蕾助理教授。

　　Geminin廣泛參與調控基因轉錄和染色質重塑，在胚胎發育中有重要地位； geminin還是DNA重復復制（DNA re-replication）的負向調控分子，其功能的喪失導致基因組不穩定性。然而，與“維持基因組穩定性”功能相矛盾的是：在許多人類腫瘤中geminin呈現高表達，并且geminin水平越高的腫瘤其預后越差，提示geminin可能具有癌基因的功能，其機理卻一直是個謎。

　　尤涵研究團隊發現，geminin調節PI3K/AKT通路FoxO轉錄因子的轉錄活性，進而調控乳腺癌細胞的侵襲轉移能力。PI3K/AKT通路在人類腫瘤中的基因突變頻率最高，絕大多數腫瘤中存在PI3K/AKT的過度激活。FoxO轉錄因子的轉錄活性受PI3K/AKT的負向調控，該家族主要包括FoxO1、FoxO3和FoxO4，是調控細胞應激反應的核心分子，同時也是組織特異性的抑癌分子。目前關于“FoxO家族分子在腫瘤轉移中的功能”報道極少。

　　這項研究發現，FoxO3功能喪失能夠顯著增強乳腺癌細胞在體內體外的轉移潛能，其分子機理為FoxO3轉錄激活Dicer，進而調控miRNAs的成熟和乳腺癌轉移。 “FoxO的乙酰化/去乙酰化修飾對其轉錄活性的影響”一直是FoxO領域的關注焦點和爭論熱點。該研究進一步發現geminin能夠特異性地介導FoxO3和HDAC3的相互作用，而HDAC3對FoxO3的去乙酰化修飾顯著抑制了FoxO3對Dicer的轉錄激活，進而促進腫瘤轉移。在臨床乳腺癌樣本中，FoxO3表達水平與Dicer水平顯著正相關。在grade II 和grade III乳腺癌樣本中，FoxO與Dicer均明顯下調；geminin與HDAC3則呈現高表達水平，并且與Dicer表達水平呈顯著負相關。

　　這項不僅揭示FoxO3是乳腺癌轉移的重要抑制分子，同時還闡明geminin作為癌基因的分子基礎，為發現乳腺癌的轉移標志物提供重要的理論依據。