“雙劍合璧，百毒不侵”——朱斌課題組首次揭示Gabija免疫機制

　　原核生物及其病毒之間的免疫與侵染是自然界最大規模的軍備競賽，也是生物技術的寶庫。解析清楚的原核生物免疫機制如限制修飾系統和CRISPR系統分別帶來了基因工程和基因編輯的技術革命。最近宏基因組生物信息學分析預測了大量潛在的未發掘原核生物免疫系統，其中一個是存在于15%已測序細菌和古菌基因組之中，在自然界豐度僅次于限制修飾系統和CRISPR系統的以守護女神命名的Gabija防御系統，僅由GajA和GajB兩個基因組成，轉入芽孢桿菌Gabija系統的大腸桿菌可以高效免疫各類烈性病毒的侵染，但Gabija系統即使對非天然宿主也完全無毒副作用，使Gabija系統成為自然界最廣譜高效且精簡的免疫系統之一。

　　華中科技大學生命學院朱斌課題組基于長期的核酸代謝酶研究基礎首次對Gabija系統分子機制開展研究。課題組2021年報道GajA是一個受NTP濃度負調控的DNA缺刻酶，病毒侵入后高強度的轉錄降低了細菌細胞內NTP濃度，使GajA活性得以激活，對病毒和細菌自身DNA進行切割（Cheng et al., 2021, Nucleic Acids Research, doi: 10.1093/nar/gkab277)。然而僅有GajA無法完成抗病毒免疫，GajB也是Gabija防御必須元件。

　　2023年7月21日，華中科技大學生命學院朱斌教授團隊在Cell Host & Microbe發表題為 Prokaryotic Gabija complex senses and executes nucleotide depletion and DNA cleavage for antiviral defense 的研究論文，揭示了Gabija系統的免疫機制。

　　本研究發現GajB是一個受DNA末端激活的A/GTP水解酶，其激活信號是具有一定長度DNA的3’末端。GajA和GajB的激活信號和反應效果恰好互補，這兩個酶分別感知病毒的轉錄和DNA復制起始反應，并通過反應效果與激活信號的互補互相激活產生極聯放大的正反饋循環，破壞細胞DNA同時清除重要代謝物A/GTP導致流產感染。GajA和GajB形成復合物以增強協同效果，但復合物中GajB的量必須低于GajA才能執行免疫，過量的GajB會導致形成巨大復合物影響GajA結合DNA。二者比例通過轉錄終止機制進行調控。兩種前所未見酶活性的巧妙配合使Gabija免疫機制顯著區別于已知免疫機制。限制修飾系統和CRISPR系統機制解析早期工作由歐美眾多實驗室完成，而 Gabija免疫核心機制由朱斌課題組通過生化手段獨立闡明。　

　　華中科技大學生命學院博士后成銳為論文第一作者，華中科技大學為論文第一單位，華中科技大學生命學院教授朱斌與博士后成銳為通訊作者。

　　原文鏈接：

　　https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.06.014