“四院院士”謝曉亮：尋找新冠病毒中和抗體

　　 “我們從70個康復期病人血漿里的30萬個B細胞中，篩選出300個富集度最高的IgG抗體序列。正在測試根據這些序列生產出的300個抗體蛋白。目前已篩出一大批高結合強度的抗體和多個有出色中和活性的抗體。”北京大學生物醫學前沿創新中心主任謝曉亮說。

　　身為“四院院士”(美國國家科學院院士、美國國家醫學院院士、美國藝術與科學院院士、中國科學院外籍院士)，謝曉亮近日受未來論壇之邀在《理解未來》科學講座上介紹了團隊相關科研進展。

　　新冠肺炎疫情發生后，謝曉亮和同事們從農歷正月初三就開始尋找新冠病毒中和抗體。“作為后方的科學工作者，一開始我們只是想為抗疫做點什么，當意識到單細胞基因組學也許有可能幫助找到中和抗體時，我們非常興奮。”他回憶說。

　　人們熟知酸堿中和，而中和抗體的作用是當病毒入侵人體時，牢牢結合病毒并改變其功能。包括謝曉亮團隊在內，中外多個科研團隊都在謀求快速找到并制備高純度中和抗體，以其作為藥物來代替血漿。近期，清華大學醫學院教授張林琦團隊公布了新冠病毒中和抗體實驗結果，并表示“中和抗體可能成為有效替代物”。

　　為何面對新冠病毒尋求“中和之道”？謝曉亮解釋，一方面是氯奎和羥氯奎等小分子藥物只是老藥新用，藥效有限。而血漿療法雖然奏效，卻也存在一定風險，無法大規模使用。另一方面，中和抗體藥物曾應用于“阻斷”艾滋病病毒、埃博拉病毒、MERS(中東呼吸綜合征)病毒等侵入。近年來單細胞基因組技術有了發展，包括以前他的哈佛實驗室發明的MALBAC及LIANTI等單細胞擴增技術，大幅提高了單細胞分析的通量和精準度，使快速尋找中和抗體成為可能。

　　但這項工作依然充滿挑戰。比如，血漿中抗體種類約有10的7～8次方之多，想直接找到新冠病毒中和抗體有如大海撈針；又如，IgM抗體和IgG抗體數量隨時間而變化，其中IgG抗體是在人體感染新冠病毒后一兩周才會出現，且持續三四周后將減少，因而對出院病人的回訪有期限要求；再如，以往使用單細胞克隆放大方法耗時長達數月，而現在他們必須與病毒“賽跑”。

　　過去兩個多月時間里，謝曉亮團隊與首都醫科大學附屬北京佑安醫院開展合作，接連取得進展。他們用單細胞轉錄組實驗給康復期病人血液中成千上萬的免疫細胞B細胞分型，專注于記憶B細胞；他們用‘磁鐵’從血液中分離能與S蛋白或RBD(受體結合域)結合的記憶B細胞，大大提高篩選效率；他們測出抗體的結合強度，對比發現，遴選抗體與病毒S蛋白結合的強度遠高于ACE2(血管緊張素轉化酶2)，而學界公認新冠病毒是借助ACE2打開人體防護“開關”；新冠病毒在人Vero E6細胞中和試驗的數據更顯示，中和抗體在濃度很低(1μg/mL)的情況下就可以有效抑制病毒感染。

　　“我們可以快速精準地篩選出大量優質的中和抗體。”謝曉亮透露，正在籌劃后續動物實驗，之后還將進行臨床實驗。而這些中和抗體至少有三重應用意義。其一，可以用于新冠肺炎中和抗體治療，“更安全且針對性強”。其二，可以用于短期預防，“有效期約為三周，經改造可能延長至三個月”。其三，這種方法為未來可能出現的疫情做好了技術準備。

　　不過，包括北京生命科學院研究所資深研究員李文輝在內的科學家們指出，中和抗體等大分子藥物與小分子藥物相比，固然有給藥次數少、安全性高等優勢，但其自身也面臨挑戰，特別是可能出現抗體依賴的病毒感染增強效應(ADE)。

　　謝曉亮對此解釋說，中和抗體的確有時存在ADE的副作用——抗體結合病毒后再把病毒拉入人體細胞，這當然是要極力避免的。“好消息是ADE還是比較罕見的。”他說，而且可以通過篩選不產生ADE現象的中和抗體來解決這個問題。另一個好消息是，盡管當前還難以明確疫情會否在今年年內反復，但他樂觀表示：“如果病毒在10月份再回來，那時我們的中和抗體可能已經研制成功了”。

　　“病毒沒有國界，抗疫也應如此。”作為在中美兩國頂尖學府工作多年的學者，謝曉亮特別強調說。“如果(中和抗體)成藥，我們不會命名它為‘中國抗體’，因為它的使用應該是沒有國界的。”他說，并呼吁年輕人熱愛科學、投身科學。這次疫情印證了科學的重要性，“我們堅信，科學一定可以戰勝病毒，使人類免于災難”。