復美達抹去天使之吻光敏劑研發概況

　　每天在醫院門口有這樣一群父母，三四點中就去排隊，只為孩子一兩小時的激光(主要為脈沖染料激光PDL)治療，以抹去天使之吻-鮮紅斑痣(一種先天性毛細血管瘤)。這樣的治療每兩個月一次，每一次激光點起，希望就再次燃起，最后寄托于那一坨坨燒灼的黑褐色，可當一層層痂掉落，鮮紅色再次出現，失落的心不斷的滴血。因為往往接收這樣治療的孩子都很小，嬰幼兒不足三歲，有的尚在襁褓中，長期掛號就醫擁擠、顧不上喂養，醫生、護士、口罩、還有抓住雙手無力掙扎時的激光讓孩子心生恐慌……這些對小孩發育非常不利，可燒在孩子身上痛在父母親心里，然而這是最為安全可能有效的方式，也是希望所在。有的很幸運，在每兩個月一次，十來次治療之后，天使之吻終被抹去。然而那20%的小孩，因為血管太細或者太粗，對PDL治療不敏感或者不能消除病變顏色。小孩在一天天長大，周圍不一樣的眼光讓他們幼小的心靈備受摧殘，對其心身發育極為不利，因此也對日后求學之路、順利的融入社會帶來阻礙。此外，看似無害的鮮紅斑痣隨著年齡的增長可能會增厚，變成結節，雖然鮮有報道惡化僅少數合并某些綜合征，但這會讓以后的抹去治療更加艱難。

　　在這樣的情況下，上海復旦張江生物醫藥研發了海姆泊芬，用于治療鮮紅斑痣，已于2016年獲得CFDA批準上市，成為至今為止唯一一款獲批用于鮮紅斑痣的光敏劑，也是首個獲批上市的中國1類光敏劑藥物。其在特定的波長下激發產生光毒性物質，是新一代光動力(PDT)療法，有不會造成輻射區明顯升溫、均勻祛斑的優勢。CDE審評報告顯示，海姆泊芬的上市審評已于2012年完成，但因為GMP證書沒有獲得，后至2016年才上市，商品名為復美達。其上市是基于在14歲以上患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照三期臨床試驗，結果顯示總有效率為89.7%，總顯效率為43.5%，基愈率為11.2%，療效顯著優于安慰劑組。雙療程治療的總有效率97.4%、總顯效率64.0%、基愈率28.1%，雙療程療效優于單療程。(可疑惑的是，現已完成的臨床為針對14歲以上患者，且說明書也寫到14歲以下臨床數據不詳，進行中的IV期研究也是針對7歲以上小孩，但現在很多醫院也用于治療3歲左右的小孩，也有文獻報道2歲及以下小孩治療效果更優，那也是Clinical study，可沒查到臨床號，還望指點~)

　　海姆泊芬作為一種單體卟啉光動力治療藥物，結構如上所示，治療鮮紅斑痣的原理為：經靜脈注射后立即在血液中形成濃度高峰，并被血管內皮細胞迅速吸收，而表皮層細胞吸收尚很少，因此光敏劑在血管內皮細胞與表皮層細胞間的分布有明顯的濃度差。此時給予穿透表淺、可被血管內皮細胞選擇性吸收的特定波長的激光照射(532nm)，在有氧環境下形成細胞毒性產物－單態氧，單態氧在其擴散范圍內破壞各生物學結構導致局部血管閉鎖、細胞破壞，并且在特定環境下導致細胞死亡，從而達到治療效果。因患部富含光敏劑，其擴張畸形的毛細血管網可被選擇性破壞，而覆蓋于擴張畸形毛細血管網上的正常表皮層因不含光敏劑不受損傷，位于擴張畸形毛細血管網下的正常真皮深層組織則因激光穿透淺、難以達到有效激發量而得到保護，因此其具有高選擇性和安全性。

　　鮮紅斑痣的發病率為千分之三以上，我國新生兒每年增長以1600多萬計算，每年的新增患者約為5萬人(2016年顯示存量患者為80萬人)。目前國內賣5000多元一支,一般小孩一次一支就夠(100mg一支，劑量為5mg/kg，可用于20 kg)，一年可治療四次，患者年平均用藥費用至少2萬元。該品目前無其他競品，檢索發現還未有進入臨床專門針對鮮紅斑痣的其他藥物，現有治療方式還有PDL、冷凍、激光、X線、放射性同位素及切除后植皮等。藥物市場國內外獨占一家，其利潤可觀。但這樣的市場空間相對光敏劑常用的腫瘤領域而言并不高，可腫瘤領域的光敏劑藥物行情卻沒有海姆泊芬樂觀。用于基底細胞癌的鹽酸氨基酮戊酸甲酯與其他已上市的光敏劑藥物相比，分子量小(現在所有光敏劑中只有Ameluz比它還少個甲基)，13-14年全球銷量在1千萬美元左右，遠不及海姆泊芬預估的利潤大。其他領域除了皮膚病方向，上市和臨床產品甚少，目前上市及臨床階段得光敏劑治療領域分布情況如下圖所示。

　　至2019年1月19日，上市及臨床階段的光敏劑有28個。從上圖可看出，光敏劑藥物的主要治療領域為腫瘤，占60%以上，其次為皮膚病領域，占29%，涉及的其他領域包括心腦血管、感染性疾病、內分泌和代謝疾病、消化系統疾病、泌尿生殖系統疾病、眼部疾病、肌肉骨骼和結締組織疾病，其他主要為造影劑。其中已上市的光敏劑有11個，除了腫瘤，皮膚病中銀屑病、白癜風、光化角質病是主攻疾病，其他以臨床二期中的藥物居多，并無NDA品種，三期數量也少，且已有7個臨床狀態為終止，具體見下圖所示。整體看來，這是一個研發相對冷清的方向，且高度集中在腫瘤方面的開發。這可能與其光吸收效率、輻射轉化、自由基的擴散的選擇難度以及因此帶來的肝腎、心腦血管等毒性有關，此外，光敏劑的生產(避光、高聚等)工藝、GMP環境較難把控，以及患者使用依從性差、異質性顯著等問題也是限制性因素。

　　再次梳理發現，中國1類光敏劑新藥有5個，上海復旦張江生物醫藥有兩款，海姆泊芬之外，還有用于治療膀胱癌的多替泊芬，現處于臨床二期階段，而二期藥物還有，海正藥業等的HPPH、福州大學的福大賽因，一期藥物有中國醫學科學院藥物研究所研發的華卟啉鈉，這些均用于治療癌癥，所有品種見下表所示(紅色標記為1類，灰色為已終止研發的)。其中值得一提的是用于眼科疾病的唯一光敏劑藥物，諾華和威靈研發的維替泊芬，上萬元一瓶真是貴，已于2015年在中國上市。