好消息！強生布局“功能性治愈”乙肝

　　在11月11日-15日波士頓召開的美國肝病研究學會年會（AASLD2016）上，強生全方位展示了自己的在研乙肝產品，包括衣殼蛋白抑制劑、RNA干擾療法、TLR7激動劑、DNA疫苗，以及針對這些潛力藥物開發的LUNAR脂質體遞送技術。

　　圍繞功能性治愈乙肝這一目標，強生的研發管線里已經悄然填充了多種不同作用機制的在研藥物。強生希望通過這些藥物組合，再次帶來類似顛覆HIV和HCV臨床治療的革命性乙肝療法。

　　強生的很多在研乙肝產品和技術都是過去兩年借助外部交易獲得的，包括2014年以17.5億美元收購Alios生物制藥公司。

　　楊森感染性疾病和疫苗全球研發負責人Lawrence Blatt在AASLD2016大會上接受采訪時表示：“目前有兩個衣殼蛋白抑制劑開發進度最快，分別是去年11月從Novira買來的NVR 3-778以及內部研發的JNJ-56136379，不過楊森目前正在全力把自己內部開發的下一代HBV組合療法推向臨床。”

　　“我們正在努力把更多的前期藥物推進至臨床階段，這樣我們就可以綜合考察這些藥物在各種組合下的療效。我們的計劃是2018年拿到多個衣殼蛋白抑制劑和首個siRNA療法的積極數據，并對這些藥物進行組合研究。”

　　與丙肝完全不同的挑戰

　　丙肝目前已經可以使用直接抗病毒藥物在8~24周實現治愈，盡管大多數臨床醫師都認為乙肝比丙肝更難治愈，但Blatt堅稱強生的終極目標是為乙肝患者提供功能性治愈的療法

　　“治愈乙肝是我們的奮斗目標，我們所指的“治愈”是指功能性治愈，因為我們也不確定能否徹底清除肝細胞內的乙肝病毒，但是如果我們能夠徹底清除共價閉合環狀DNA分子（cccDNA）和病毒復制，我們就可以阻斷下游的乙肝病毒效應，避免疾病進展成肝纖維化，甚至更嚴重的肝癌和終末期肝病。”

　　“你可能會知道HCV和HBV都能感染肝臟細胞，都能帶來嚴重的肝臟不良結局，但實際上這是兩種完全不同的病毒，并很有太大的關系。HCV是一種RNA病毒，不會聚合形成DNA雙鏈，我們可以針對性地開發出治愈療法。但是HBV是一類功能更復雜的DNA病毒，治療起來也更困難。”

　　衣殼蛋白抑制劑

　　NVR 3-778是強生從Novira買來的衣殼蛋白抑制劑，通過靶向作用于乙肝病毒核心蛋白顯示抗HBV活性，強生在此次大會上公布了NVR 3-778在一天給藥一次或兩次的情況下在健康志愿者和HBV感染者中的藥代動力學數據。

　　乙肝病毒DNA轉錄的前基因組RNA需要被包裹在衣殼蛋白中才能促發后續逆轉錄，病毒成熟和分泌。而衣殼蛋白抑制劑使HBV衣殼發生錯誤的裝配，最終導致病毒無法復制和傳播。

　　“核苷（酸）類藥物阻礙了HBV DNA鏈的合成發揮抗病毒作用，而我們在嘗試通過干擾衣殼組裝治療HBV。” Blatt說道，“注意，我這里沒有說抑制，因為衣殼組裝過程仍然會發生，但是卻在發生不正確的組裝，病毒核酸并沒有被包裹在衣殼蛋白中，從而影響病毒復制和感染周邊細胞。如果這個干擾很徹底，就能完全抑制乙肝病毒的復制。”

　　NVR 3-778是一個首創性分子，研究表明，該藥單用時能同時影響病毒復制和HBV RNA水平。Blatt強調說，這一點很重要，這意味著NVR 3-778不僅能降低HBV DNA，還能降低HBV RNA，而目前的治療主要抑制 HBV RNA逆轉錄為HBV DNA，能顯著降低DNA水平，但RNA水平卻不受影響。

　　“核衣殼抑制劑能顯著降低HBV RNA水平，從而阻斷以RNA為模板合成更多DNA的過程，從另一個不同的步驟抑制了病毒復制周期。這一復制周期在我們曾經發表過的一篇文章里有詳細描述，這不僅對于藥物研發有著重要意義，同時也有助于我們理解HBV的生命周期。” Blatt解釋道。

　　強生此次還展示了JNJ-379，公司正在開發的另一個核衣殼抑制劑，在健康志愿者中的安全性、耐受性和PK數據。在臨床前研究中，JNJ-379能防止原代人類肝細胞感染HBV。

　　Blatt認為，JNJ-379的數據“數十倍”優于NVR 3-778，該藥物或能影響前基因組RNA，而前基因組RNA正是病毒逆轉錄的模板 。如果能夠徹底影響衣殼組裝過程，就能耗盡前基因組RNA，最終導ccc DNA水平降低，使乙肝治愈成為可能。

　　RNA干擾療法（si-RNA）

　　強生2015年與Arcturus公司達成了合作，從后者引進了通過整合3個不同探針進而能夠覆蓋HBV全基因組的siRNA候選藥物和LUNAR藥物遞送技術。

　　Blatt表示：“LUNAR技術有兩個優勢，一是有效負載量比較大，允許一次遞送3個獨立的siRNA。第二，所用脂質體是可生物降解的，可有效減少脂質體常見的肝臟毒性。

　　HBV的DNA分子在聚合的時候是被截短的，我們使用3個獨立的siRNA作用于截短的HBV全基因組，包括共價閉合環狀的DNA（cccDNA）以及完整的DNA，可以保證100%覆蓋所有的HBV基因型和變種。”

　　Blatt表示：“強生計劃2017年將其siRNA候選藥物推進至臨床階段，屆時，強生將是唯一一家擁有覆蓋HBV全基因組技術的公司。”

　　免疫療法

　　強生2015年與Ichor Medical Systems 達成一項合作協議，共同開發用于治療乙肝的DNA疫苗。利用TriGrid 特殊的電轉系統，通過電脈沖將DNA輸送進入皮膚表皮細胞。在這些細胞內，HBV抗原被表達和分泌進而啟動人體免疫反應。目前該疫苗還處于臨床前研究階段。

　　TLR7激動劑是HBV免疫治療德另一個熱點，該類藥物能夠誘導干擾素應答，產生廣泛的免疫保護。是HBV免疫治療新策略，強生在該領域也進行了布局。

　　最后，Blatt表示，強生希望利用乙肝疫苗抗原啟動HBV特異性的T細胞反應，另外TLR7激動劑刺激人體產生更強的免疫應答，同時結合siRNA干擾療法和衣殼蛋白抑制劑，從各方面進行努力實現乙肝治愈。