寨卡病毒特異性治療可保護胎鼠大腦

一項研究發現，一種基因沉默療法可以防止寨卡病毒從懷孕母鼠傳播給胎兒。這種療法利用小細胞外囊泡（sEV）納米顆粒進行藥物輸送，能穿過胎盤和血腦屏障，極大降低病毒對胎兒的神經損傷，包括腦萎縮。相關進展11月11日發表于《分子治療》。

“我們的實驗表明，通過改良的sEV靶向給藥，是傳統給藥方法的一個有前途的替代方案，特別是對于治療腦病毒感染。”論文通訊作者、南京大學教授吳稚偉說，“提高sEV的產量和效率以及開發針對其他組織的sEV，將拓寬它們的應用，并將擴大這種傳遞技術的適用范圍。”

2015~2017年，寨卡病毒席卷亞太地區，至今仍是全球健康威脅。這種病毒會導致先天性神經系統疾病，如小頭癥，即嬰兒的頭比預期小。它還可以穿過胎盤和血腦屏障。

血腦屏障是由密集細胞組成的血管和組織網絡， 控制中樞神經系統和血液之間的物質交換，能阻止有害物質到達大腦。目前，很少有藥物專門針對腦組織，而且大多數具有毒性，且不能有效地穿過血腦屏障。

“目前，還沒有針對寨卡病毒的治療方法或疫苗。”吳稚偉說，“迫切需要安全有效的抗病毒藥物，特別是預防小頭癥。”

目前，使用寡核苷酸的基因沉默療法在臨床中顯示出獨特的優勢，但將藥物運送到細胞中仍然是一個主要挑戰。一種潛在的解決方案是利用sEV──一種天然的、可生物降解的納米顆粒，能從細胞中釋放出來，并且是細胞間通訊的重要介質。

于是，吳稚偉團隊和合作者利用sEV穿越胎盤屏障傳遞抗病毒分子，以抑制小鼠胎兒中的寨卡病毒感染。 在這項新研究中，研究人員首次證明，sEV可以輸送抗病毒藥物，實現對胎兒中樞神經系統寨卡病毒感染的靶向抑制，并控制神經損傷。

為了鎖定神經元，研究人員設計了在表面表達狂犬病毒糖蛋白（RVG）的sEV，并將其裝入寨卡病毒特異性小干擾RNA，再注射到懷孕的小鼠體內。

研究人員表示，RVG改良的sEV可以穿過胎盤屏障和血腦屏障，防止寨卡病毒傳播給胎兒。它們集中在胎兒的大腦中，并在那里抑制了感染，減少了炎癥和神經損傷，包括小頭畸形和小腦區域缺陷。

而且， 這一發現與最近的另一項研究相呼應，后者表明RVG修飾的sEV可以穿過小鼠的血腦屏障，治療帕金森病。“我們的治療方法擴大了靜脈注射sEV在治療腦部病毒感染中的應用范圍。”吳稚偉說。

盡管結果令人鼓舞，但仍存在許多問題。例如，研究人員同時提供病毒和第一劑治療，因此尚不清楚感染一段時間后的治療是否也會有效。“在病毒感染后，延遲注射時間可能為這項研究能否轉化為人體試驗提供更多證據。”吳稚偉說，“然而，我們的研究為這種可能性概念提供了證明。”

接下來，研究人員計劃研究sEV穿透胎盤和血腦屏障的分子機制。他們還將確定sEV穿透的精確速度，并確定控制輸送效率的因素。“由于細胞外小泡是生物來源的，它們可以成為安全的藥物傳遞載體。”吳稚偉說，“然而，目前的研究仍處于初步階段，還有許多問題需要解決。對我們而言，還有很長的路要走。”

相關論文信息：

Molecular Therapy, Zhang et al.: “sEVsRVG selectively delivers antiviral siRNA to fetus brain, inhibits ZIKV infection and mitigates ZIKV-induced microcephaly in mouse model”文章URL：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(21)00516-5