徹底阻止1型糖尿病

　　對正常人來說，白細胞負責制造抗體對抗病原體或外來入侵者。胰腺中的胰島β細胞負責生成胰島素。有一種名叫B細胞或B淋巴細胞的白細胞，能激活自身反應性T細胞（T淋巴細胞），而T淋巴細胞會破壞胰腺β細胞，導致T1D。

　　受損的β細胞無法完成將葡萄糖運送至細胞的任務，使葡萄糖積聚在血液之中，如果不及時注射胰島素，便會損傷神經、血管和體內器官。

　　因此，糖尿病研究界的其中一個共識是，如果可以阻止起抗原呈遞作用的B細胞，便有可能有效地阻止T1D的發生。但是長久以來，人們都無法阻止因B淋巴細胞導致的T1D的β細胞的不斷死亡。

　　“我們的方法是針對白細胞內合適數量的B細胞，讓它們抗胰島β細胞的自身免疫的級聯作用失活，隨后阻斷糖尿病的發病可能。”這項發表在《Journal of Immunology》的卓越成果的通訊作者David Serreze教授說道。

　　研究人員使用了基因操縱手段來篩選潛在的能阻止B細胞啟動糖尿病誘導程序的代謝靶標。他們證明對非肥胖型糖尿病（non-obese diabetic，NOD）老鼠使用特定的通路（AID/RAD51）抑制后，大大降低了糖尿病的發展。

　　在抗體的生產過程中，B細胞開啟了活化誘導胞嘧啶核苷脫氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID），它像剪刀一樣負責剪斷B細胞的染色體。

　　由于AID基因是誘導重組/體細胞突變的類別開關，研究人員使用CRISPR/Cas9介導的基因消融手段，去除了NOD小鼠模型的AID基因后，發現T1D的發展受到了有效抑制。

　　AID蛋白能誘導基因組DNA發生斷裂，如果RAD51介導的同源重組不及時修復，便會導致B淋巴細胞的死亡。因此，研究人員使用RAD51抑制劑，4,4'-二異硫氰基-2,2'-二磺酸（4,4′-diisothiocyanatostilbene-2, 2′-disulfonic acid）處理模型動物，發現同樣也能顯著抑制NOD小鼠的T1D發展。相同的效果，使原本需要通過基因編輯手段才能起效的方法，轉化成可用于臨床治療的小分子靶向藥物療法。

　　Serreze 說：“為了對抗T1D，我們借鑒了腫瘤治療學家Kevin Mills（文章合作者，“Cyteir治療”的創始人之一）已經研究的比較透徹的整條通路，來阻斷自身反應性免疫細胞。但是，事情都有兩面性，如果你想保持機體的抗腫瘤免疫反應，可能會希望保留這條通路的活躍。”

　　這條重要的通路將適用于所有與B細胞有關的自身免疫性疾病的治療。