我國學者合作開發延緩骨骼肌衰老的基因療法

近日，首都醫科大學宣武醫院衰老與再生研究中心教授王思團隊聯合中國科學院動物研究所研究員劉光慧、曲靜團隊利用靈長類骨骼肌衰老模型，首次揭示了“長壽蛋白”SIRT5通過促進蛋白激酶TBK1的去琥珀酰化修飾，抑制其下游促炎信號通路的激活，從而延緩骨骼肌衰老的新機制。

研究團隊還開發了基于SIRT5的基因療法，在體內實現了衰老骨骼肌的“年輕化”。這一研究成果不僅為揭示人類骨骼肌衰老的分子機制提供了重要線索，還提示SIRT5-TBK1信號軸有望成為延緩骨骼肌衰老及治療相關退行性疾病的潛在干預靶標。相關研究發表于Nature Metabolism。

骨骼肌作為人體運動系統的核心組成部分，在維持機體運動功能和能量代謝平衡中發揮著至關重要的作用。増齡伴隨的骨骼肌質量減少和功能減退不僅與老年人活動能力下降密切相關，還增加了跌倒和骨折等不良事件的發生風險。同時，骨骼肌的退化退行性改變還與年齡相關的代謝紊亂密切相關，是多種慢性疾病的重要誘因。

目前針對骨骼肌衰老和肌少癥的有效干預手段還較為缺乏。因此，深入闡明骨骼肌衰老的分子調控機制，對于開發創新性治療策略用于預防和改善年齡相關性肌肉衰退性疾病具有重要的科學意義和臨床價值。

鑒于此，研究人員利用自然衰老的非人靈長類動物（食蟹猴）模型，系統性地揭示了骨骼肌衰老的多維度特征：肌纖維橫截面積減少、肌纖維類型轉變、免疫細胞浸潤增加、纖維化和脂肪化加劇、神經肌肉接頭退化以及骨骼肌干細胞丟失。在細胞水平上，研究人員觀察到骨骼肌衰老伴隨肌管細胞核纖層蛋白水平的降低和異染色質的去致密化。

通過定量蛋白質組學分析，研究人員發現SIRT5蛋白表達下調是靈長類骨骼肌衰老的關鍵分子特征之一。SIRT5屬于長壽蛋白Sirtuins家族，其在骨骼肌衰老過程中的表達變化引起了研究團隊的關注。

為探究SIRT5對骨骼肌穩態的調控機制，研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯技術和人多能干細胞的定向誘導分化技術，成功構建了SIRT5基因敲除的人肌管細胞模型。研究結果顯示，SIRT5缺失的人肌管細胞表現出加速衰老和炎癥因子表達增加的特征。同時，肌管細胞直徑變小，骨骼肌萎縮標志物表達上調。這些表型與食蟹猴骨骼肌衰老的特征一致。進而，研究人員通過蛋白相互作用組學分析發現，SIRT5與蛋白激酶TBK1存在相互作用，且TBK1作為SIRT5的底物，可被其去琥珀酰化。進一步的蛋白定點突變實驗表明，TBK1的Lys137位點是SIRT5的去琥珀酰化靶點。SIRT5介導的TBK1去琥珀酰化可誘導其Ser172的去磷酸化，從而抑制下游炎癥信號通路的激活，有效延緩骨骼肌的衰老進程。

基于上述發現，研究人員提出了基于SIRT5過表達的基因療法或能延緩骨骼肌衰老的科學假設。為驗證該假設，他們將編碼SIRT5蛋白的慢病毒載體注入23月齡老年小鼠的骨骼肌中。約5周后，老年小鼠的運動能力顯著提升，骨骼肌衰老的多項指標也明顯改善，具體表現為肌纖維增粗、慢性炎癥水平降低以及基因表達譜的年輕化。這些結果表明，SIRT5基因靶向干預有望成為逆轉骨骼肌衰老和退行的新策略，未來或可成為預防和治療骨骼肌衰老及相關疾病的潛在治療靶點。

研究人員表示，該研究揭示了SIRT5-TBK1信號軸在調控靈長類骨骼肌衰老中的關鍵作用，并首次提出基于SIRT5的基因療法可延緩骨骼肌衰老的治療策略。該研究不僅解碼了調控骨骼肌衰老的關鍵分子開關，而且為骨骼肌衰老及相關疾病的臨床診斷、早期預警及干預策略提供了全新的思路。