我國學者合作研究在膽固醇代謝機制方面取得重要進展

　　在國家自然科學基金項目（項目批準號：31430044、81260041、U1403221）等資助下，武漢大學宋保亮教授與新疆醫科大學馬依彤教授團隊在膽固醇代謝機制方面研究取得重要進展。研究成果以“A LIMA1 Variant Promotes Low Plasma LDL Cholesterol and Decreases Intestinal Cholesterol Absorption”（LIMA1基因變異減少小腸膽固醇吸收并降低血漿低密度脂蛋白膽固醇水平）為題，于2018年6月8日在Science（《科學》）上在線發表。

圖. LIMA1蛋白介導NPC1L1蛋白和myosin Vb蛋白相互作用，參與NPC1L1蛋白的細胞內轉運

　　該研究發現哈薩克族飲食習慣以牛羊肉、奶制品為主，但患有冠心病的病人比漢族、維吾爾族少。新疆心血管疾病風險調查時，發現一個哈薩克族血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降低的家系，并對該家系中低水平的和正常的LDL-C成員進行全外顯子組測序，鑒定出LIM Domain and Actin Binding 1（LIMA1）基因的一個雜合移碼缺失突變K306fs（LIMA1: NM_001113546: exon 7: c. 916_923 del: p. K306fs）和血漿低LDL-C水平有關。通過用氣相色譜-質譜測定該家系成員血漿中蕓苔甾醇：7-烯膽烷醇（Ca: L）的比值，發現攜帶LIMA1-K306fs突變成員的小腸膽固醇吸收降低。為揭示LIMA1蛋白參與膽固醇吸收的分子機制，通過動物實驗首先證實LIMA1蛋白在小鼠小腸組織高表達，并發現LIMA1基因缺失導致小鼠膽固醇吸收減少、血漿膽固醇水平降低，能夠抵抗飲食誘導的高膽固醇血癥。小鼠小腸免疫熒光染色實驗表明LIMA1、NPC1L1和myosin Vb蛋白在小腸絨毛上皮細胞刷狀緣膜上存在共定位。細胞水平研究發現LIMA1蛋白參與NPC1L1蛋白從內吞循環體（Endocytic Recycling Compartment，ERC）向質膜（Plasma Membrane，PM）的細胞內轉運過程。結果表明LIMA1蛋白介導NPC1L1蛋白和myosin Vb蛋白相互作用，從而參與NPC1L1蛋白的細胞內轉運，阻斷LIMA1和NPC1L1的結合可以抑制NPC1L1介導的膽固醇吸收。該研究證實LIMA1是調節膽固醇吸收的關鍵蛋白，為研究降膽固醇藥物提供了新靶點。