房顫采用機械方式閉合左心耳研究（二）

  左心耳閉合或切除后的潛在后果

    心律失常  最近的研究顯示，左心耳可成為誘發陣發性房顫發作的部位之一，同時也是持續性房顫反復出現的驅動因素。因此，消除左心耳心電活動可以改善導管介入治療和手術治療房顫的結果。

    左心房傳輸功能  在竇性心律時，正常左心房的機械活動可以分為3個階段：心室收縮期的存儲階段（心房擴張）、心室舒張早期的導流階段和心室舒張晚期的主動收縮階段。由于左心耳本身的傳輸功能不同于左心房，理論上去除左心耳可能會對上述3個階段中的1個或多個產生影響，導致前向心輸出量降低。然而，這一顧慮是建立在左心房功能等同于雙心房功能這樣一個不正確假設基礎上的。

    一般認為，房室同步與房顫及心室起搏心律相比可使心輸出量增加約20%.然而，這種情況僅存在于兩側心房、心室均同步的情況下。我們在1980年曾報告了一種外科技術，通過手術將包括左心耳在內的整個左心房與心臟的其他部分隔離（包括機械功能和電功能）。這一被稱作左心房隔離術的操作出現于更為精細的術中電生理標測技術之前，操作計劃使自發性左心房心動過速僅限于左心房內，從而通過游離竇房結以使其正常驅動右心房和雙側心室。盡管嚴格來說這是一種抗心律失常手術，但電機械隔離為了解單純左心房收縮對前向心輸出量的影響提供了一個獨特的機會。我們的試驗性研究表明，只要右心房與右心室同步激活，同步的左心房收縮對左心室的前負荷、后負荷及前向心輸出量均無影響（圖3）。無論左心房和左心耳狀態如何，只要右心系統能夠通過肺血管輸送正常的心輸出量至左心房，左心室就可以接受這些血液并將其輸送至體循環。因為整個左心房（包括左心耳）的機械活動對前向心輸出量并無***影響，僅閉合左心耳同樣也不會對心臟血流動力學產生顯著的***影響。
 

    這些觀察結果表明，房室同步的重點在于心室舒張末期心房收縮的時機，而不是心房的收縮力量。以兒童蕩秋千做一個比喻，如果成人在將兒童蕩到每個周期的最高點時停止并開始用力，則需要很大的能量來繼續維持秋千擺動。但經驗告訴我們，一旦兒童開始擺動，只要在每個擺動周期的正確時間點輕輕加力，就可以維持秋千不斷擺動。房室同步期間心房與相應心室之間也存在相同的動力學原理，并且看起來也是我們感知的有力心房“收縮”的基本原理。在房室同步期間，心房在精確的時間點向前輕輕推動已經在流動的心房血池，從而提高心室舒張期的心室充盈效率。因此，使用“心房輕拍（atrial tap）”來形容心房的作用，或許比“心房強力收縮（atrial kick）”這一術語更為準確。

    體液平衡的調節

    左心耳存在牽張感受器（可以部分調節口渴的感覺）和其他內分泌樣細胞，可通過產生心房利鈉肽協助體液平衡的調節。去除左心耳會暫時降低心房利鈉肽的循環水平，有時會導致術后即刻出現過多的液體潴留，這是最初的“切除-縫合”式迷宮手術切除左、右心耳后最常見的早期并發癥，隨后的迷宮手術中保留了右心耳，使之仍可產生心房利鈉肽，并因此減輕了去除左心耳后導致的上述并發癥。

    同期左心耳閉合方法

    外科技術  最近引入的外部夾閉裝置（可以在手術期間快速、容易的定位于左心耳基底部），已經在很大程度上克服了既往無法完全閉合左心耳的難題。此類裝置中最常用的是AtriClip（Atricure,Inc,West Chester Ohio），其設計為通過鎳鈦合金夾產生的固有膨脹力持續從兩側作用于中央，而在左心耳基底部形成動態壓力，以維持永久閉合。這種外部夾閉裝置不僅可以有效閉合左心耳，而且能夠阻斷左心耳本身的心肌血液**，使其逐步消失（圖4）。由FDA批準進行的多中心EXCLUDE試驗（在心臟外科手術患者中使用Atricure去除左心耳試驗，Exclusion of the LAA in Patients UndergoingConcomitant Cardiac Surgery）顯示，應用AtriClip裝置后有98.4%的患者成功閉合左心耳，沒有發生與AtriClip裝置相關的死亡事件。

    經皮非外科技術  在PROTECT-AF試驗（經皮閉合左心耳與華法林治療預防房顫患者卒中試驗，Percutaneous Closureof the Left Atrial Appendage Versus Warfarin Therapyfor Prevention of Stroke in Patients With AtrialFibrillation）中，對應用Watchman裝置（BostonScientific,Natick,Mass）進行左心耳閉合，與標準口服抗凝藥物治療降低卒中風險的安全性和有效性進行了比較。該研究中800例患者的最新隨訪數據首次顯示，使用Watchman裝置的主要療效終點優于口服華法林，而且其主要安全性終點亦與口服抗凝藥物相當。Amplazer Plug血管封堵器（St Jude MedicalInc,St. Paul,Minn）用于左心耳閉合時，其安全性和有效性與使用Watchman裝置相當。然而，這兩種裝置同樣存在不足之處，將會在左心房內永久留置相對較大的異物。

    Lariat系統（Sentre HEART Inc,Palo Alto,Calif）通過使用單根圍繞在左心耳外的結扎帶來閉合左心耳，從而避免了心內永久留置異物的不足。Lariat系統的不足之處是心包內需要有一個“干棒”用于導入心包導管，盡管并沒有證據表明這會對非外科醫師應用這一技術造成障礙。此外，Lariat系統還需要一個心內導管與心內氣囊導管和心包導管上的磁鐵相配合，以使接近左心耳基底部的心外膜結扎帶置于最理想的位置。由于不同的操作者之間無法在收緊心耳外周縫線時保持相同程度的壓力，Lariat系統中還引入了一個TenSURE收緊裝置（始終保持相同的收緊度），從而消除了不同操作者之間的收緊度差異。對于像左心耳這樣的軟組織來說，放置結扎帶后會很快發生形變，因此應在初步收緊結扎帶后保留一個5分鐘的“觀察期”,隨后再應用TenSURE裝置進行最終的收緊操作。與Watchman和Amplatzer裝置相比，Lariat系統還有另外2個優勢：①操作者在操作過程中可通過超聲心動圖和（或）血管造影連續、實時的觀察左心耳的閉合狀態。②如有必要，可以在操作過程中將這一裝置放置到更理想的部位。

    在應用Lariat系統進行的PLACE研究（永久結扎閉合左心耳研究，Permanent  LigationApproximation Closure Exclusion）Ⅱ中，使用影像技術評估了術前、術中和術后30天、90天及1年時的左心耳狀態。盡管該研究中的“完全閉合”定義比Watchman裝置相關研究中更為嚴格，但經食管超聲心動圖檢查仍顯示，Lariat系統在術后1個月和3個月時達到了完全閉合左心耳的效果。在1年后接受經食管超聲心動圖檢查的患者中，左心耳完全閉合的比例為98%,包括那些在術后1和（或）3個月時曾有滲漏的患者。與外科技術中應用的AtriClip裝置一樣，基于導管技術的Lariat系統也通過心包結扎帶阻斷了左心耳的心肌血供，左心耳同樣會隨著時間的推移而逐漸消失（圖5）。

    應考慮進行機械閉合左心耳的患者

    已有研究顯示，Watchman裝置的療效優于口服抗凝藥物治療，且安全性與其相當，因此可以假定具有相似風險/獲益特征的Amplazer Plug血管封堵器與口服抗凝藥物治療相比較的結果也應該與之相似（盡管目前仍沒有得到證實）。應用Watchman裝置、Amplatzer plug血管封堵器和Lariat系統的初步結果表明，心血管介入醫師或許很快就可以應用獲得批準的經皮裝置來閉合左心耳以預防卒中，這將比使用口服抗凝藥物治療更加安全有效。為了實現這一目標，無論對經皮裝置還是外科AtriClip來說，最迫切的問題都是如何確定那些可以從機械閉合左心耳以預防缺血性卒中的操作中獲益最大的患者。

    伴有房顫而無法應用抗凝藥物的患者  很顯然，存在房顫而又無法服用抗凝藥物的患者應考慮機械閉合左心耳。由于Watchman裝置與口服抗凝藥物相比存在優越性，這就引出了一個重要問題，即可以口服抗凝藥物的患者是否也應考慮接受機械閉合左心耳。雖然口服抗凝藥物可以明確降低房顫患者缺血性卒中的發生率，但與機械閉合裝置不同，這類藥物還會增加出血性卒中（比缺血性卒中更為致命）的發生率。此外，口服抗凝藥物治療還存在另一個重要問題：在所有適合進行口服抗凝藥物治療的患者中，由于將患者維持在治療國際標準化比值范圍內存在困難或患者不依從，實際上僅有約半數患者實現了足夠的抗凝效果，這一觀察結果表明，任何考慮采用口服抗凝藥物治療的患者都可以考慮應用機械方式閉合左心耳（但那些能夠嚴格依從口服華法林治療，且確實能夠維持在治療國際標準化比值范圍內的患者除外）。最近引入的一些新型抗凝藥物（如達比加群、利伐沙班和阿哌沙班）在預防缺血性卒中方面均不遜于甚至優于華法林，這可能會影響機械閉合左心耳這種有創方法的應用。這些新型抗凝藥物不需要在治療期間進行監測，但其在患者依從性、缺少逆轉劑、費用和其他安全性顧慮方面仍存在一定問題，應對此保持謹慎態度。另外，老年患者應用這些藥物時不良反應更為常見。

    因房顫接受導管消融的患者  主要由于當前FDA的規定限制，介入電生理醫師在對房顫進行導管消融治療時很少應用這些左心耳閉合裝置。然而，基于經皮導管治療系統具有很好的風險/獲益比，未來仍有望為介入電生理醫師在導管消融治療房顫的過程中提供進行左心耳閉合的選擇。外，左心耳閉合還可能改善導管消融結局，例如最近的一些研究就表明，左心耳結扎看起來可以降低房顫負荷。因為只有經皮Lariat系統和外科AtriClip裝置能夠通過阻斷血流而實現左心耳心肌的完全電機械分離，這兩種裝置看起來最有可能改善房顫導管消融治療結局。

    伴房顫但不適于進行介入治療的患者  既不適于進行導管消融，也無法接受手術治療的房顫患者，是存在房顫相關卒中風險的最大群體，僅在美國就有數百萬。來自制造商渠道的最準確估計信息顯示，2012年共有約311 000例患者因房顫接受導管消融治療，僅占所有房顫患者的2.1%,這些患者中有許多（如果不是絕大多數）為非陣發性（持續發作或長期發作）房顫，并不適于進行導管消融治療，而其他存在大量共病或體質過于虛弱的患者，也無法耐受長達數小時的導管消融操作或有創的外科手術治療。對于這類患者來說，消融希氏束、植入永久性起搏器并閉合左心耳或許是其未來的治療選擇，這些操作均無需外科手術條件即可完成。對于藥物治療無效而又不適于進行介入治療的患者來說，這種“消融、起搏和閉合”的方案或許是最佳選擇，盡管患者仍存在房顫且需要植入永久性起搏器。在這類患者中，值得注意的是房顫本身很少致命，但房顫所導致的卒中卻可能危及生命。

    存在房顫病史需接受心臟外科手術的患者  絕大多數成人心臟外科手術可歸為三大主要類型：CABG、主動脈瓣手術和二尖瓣手術。盡管不能準確統計美國每年接受這些外科手術的患者到底有多少伴有房顫，但估計其范圍約為60 000——100 000例。如果取其中位值80 000例，則至多僅有25 000例患者同期接受了房顫手術治療（成功率約為80%）。由于已知在上述外科手術操作中同期行房顫消融治療存在諸多益處，包括改善生活質量、減少圍術期并發癥、降低圍術期血栓栓塞事件和瓣膜相關并發癥發生率、減少三尖瓣關閉不全和改善遠期生存率，很難理解竟然有超過2/3患者的房顫被忽略。在2010年美國胸心外科學會年會上，針對參會者進行了一項***的問卷調查，以確定為什么會有超過2/3患者的房顫會被外科醫師忽略（未發表數據）。調查結果顯示，最主要的原因是外科醫師擔心在原有的冠狀動脈、主動脈或二尖瓣相關手術操作基礎上，進一步增加房顫手術操作會增加總體手術風險。Ad等隨后曾報告，在CABG和主動脈瓣手術中增加迷宮Ⅲ手術操作，并未增加患者并發癥發生率或死亡率。實際上，他們的結果顯示，術中同時行房顫治療患者的結局優于忽略房顫治療的患者。盡管這些研究表明在手術治療原發心臟疾患的同時進行房顫治療操作安全有效，但如果經驗不夠豐富的外科醫師仍不接受同時行房顫治療操作，那他們至少應該增加一個僅需要5分鐘的簡單操作來閉合左心耳。

    所有接受心臟外科手術的患者  圍術期房顫會增加心臟外科手術患者的圍術期卒中風險、延長住院時間和重癥監護室滯留時間，并增加術后30天死亡率。在美國心臟協會/美國心臟病學學院/歐洲心臟學會的共識中，推薦圍術期房顫發生風險較高的心臟外科手術患者在術中閉合左心耳，然而實際情況卻比較復雜，因為所有接受心臟外科手術的患者中約有2/3并不會發生圍術期房顫（無論采用何種操作），而另外1/3存在房顫風險的患者又無法在術前確定，因此這一共識性推薦意見對心外科醫師并沒有特殊幫助。由于外科醫師采用心外膜縫合左心耳時的短期和長期失敗率均較高，而心外夾閉裝置閉合左心耳顯示出了良好的安全性和有效性，為什么不在所有接受心臟外科手術的患者中均閉合左心耳呢？很明顯，最大的障礙在于左心耳夾閉裝置會增加手術費用。然而，與出現圍術期卒中后增加的醫護費用相比，這些器械的費用微乎其微。

    伴有亞臨床房顫的患者  對于所有臨床診斷為房顫的這些患者（不包括最后一組臨床診斷者）來說，發生缺血性卒中的風險會增加5倍。在一項最近進行的研究中，重點關注了通過既往植入的具有監測功能的起搏器或除顫器發現的亞臨床房顫患者（心動過速>190次/分，持續>6分鐘）。該研究共納入2580例≥65歲的患有高血壓，但無房顫病史的患者，平均隨訪2.5年。結果顯示，與亞臨床房顫相關的卒中和全身性血栓栓塞的發生率為13%.這一研究結果提出了一個非常重要的問題：雖然這類高危患者沒有房顫病史，但是否也需要接受預防性口服抗凝藥物治療或機械閉合左心耳？

    結論

    卒中是最容易導致患者衰弱且危及生命的房顫并發癥。大多數與房顫相關的卒中事件起源于左心耳小梁部位。口服抗凝藥物治療用于預防與房顫相關的卒中的效果并不理想，并且臨床管理較為困難。目前已經出現了多種安全有效的經皮和外科方法閉合左心耳，并且有望在不遠的將來獲得FDA的全面批準。這些新的裝置和技術可以大幅降低與房顫相關的卒中事件的發生率。左心耳已被形象的描述為“我們人體中最致命的附屬物”,并且不得不考慮在大范圍人群中對其進行機械閉合。在更廣泛的各種類型患者中常規機械閉合左心耳，將會對一般人群的并發癥發生率和死亡率產生巨大影響，其程度將很有可能超過當前因任何其他臨床疾病而采用的任一單一治療的作用。我們現在就應努力將這一可能性變為現實，而不再繼續拖延。