改寫教科書！Nature重大發現：胎兒免疫系統與成人大不同

　　6月14日，發表在Nature上的一篇題為“Human fetal dendritic cells promote prenatal T-cell immune suppression through arginase-2”的論文證實，胎兒的免疫系統比先前認為的要更加活躍，且與成人免疫系統有很大的不同。該成果有望幫助研究人員更好的理解某些類型的流產以及早產兒中致命的免疫反應。同時，這一發現連同越來越多的文獻正改寫著教科書的觀點。

　　傳統觀念

　　Karolinska研究所的免疫學家Jakob Michaelsson說：“在一般的教科書中，你會看到，胎兒免疫系統沒有響應（non-responsive）的觀念仍在盛行。”

　　事實上，胎兒的免疫系統在子宮中發育面臨著一個難題： 一方面，它不得不為出生后能夠攻擊危險的病原體（通過將自己的細胞與“入侵者”的細胞區分開來）做好準備，另一方面，在出生之前，它需要避免攻擊母親（母親的細胞也是“外來的”）。

　　重要發現

　　為了更好地了解胎兒免疫系統是如何發展的，科學家們對來自近100例流產（在妊娠期第14-22周進行）的組織進行了研究。結果發現，胎兒在懷孕的第13周就有了功能性的樹突狀細胞。這類細胞能識別入侵者，并向其它免疫細胞發出攻擊信號。

　　具體來說，樹突狀細胞通常會發出信號，增加另一種免疫細胞——T細胞——的增殖。然后，T細胞發揮攻擊入侵者的作用。

　　激活調節性T細胞

　　當研究人員將胎兒樹突狀細胞添加到成人免疫細胞混合物中時，它們激活了超出正常數量的調節性T細胞（T regulatory cells）。這類細胞能夠使T細胞的生產受到控制，抑制免疫反應。這表明，樹突狀細胞可能會阻止胎兒對母親的細胞產生反應。

　　The developing immune system has a built-in control mechanism that prevents it from attacking the mother’s cells.

　　研究還證實，在相似的培養條件下，成人樹突狀細胞誘導的調節性T細胞較少，殺傷性T細胞更多。此外，胎兒樹突狀細胞還會抑制成人樹突狀細胞誘導殺傷性T細胞的能力。

　　事實上，先前的研究曾在9周的胎兒中發現了T細胞和自然殺傷細胞。“但樹突狀細胞的發現尤其重要。因為這類細胞精心安排了免疫反應。沒有它們，機體就無法靶向特定的外來物。”Michaelsson說。

　　一種關鍵酶的差異

　　除了對不同種類T細胞的調節作用存在差異，科學家們還發現，與成人樹突狀細胞相比，胎兒樹突狀細胞中有特有的基因被激活了。胎兒細胞產生了大量的精氨酸酶-2（arginase-2，一種分解L-精氨酸的酶）。L-精氨酸是產生TNF-α的關鍵組成部分。TNF-α會觸發一種對抗“入侵者”的狀態，即炎癥。而當TNF-α數量減少時，免疫系統反應的“攻擊性”會降低。

　　該研究的共同通訊作者Florent Ginhoux說：“胎兒的免疫系統是完全激活的、能夠對做出反應的，但同時，它也有內置的‘剎車’。”

　　未參與這一研究的加州大學舊金山分校的Mike McCune說：“人們越來越認識到，胎兒免疫系統并不像從前認為的那樣：不成熟或不起作用。反而，這類特殊的免疫系統實際上功能非常強大，且與成人免疫系統截然不同。”

　　下步計劃

　　Ginhoux及其研究小組希望進一步探索這些功能差異。他說：“我們的目標是繪制出胎兒免疫系統的單細胞圖譜。我們希望能夠描繪出不同發育階段的整個系統圖，為早期、中期以及晚期的胎兒免疫系統提供了一個完整的注釋。”

　　不過，倫敦帝國理工學院的John Tregoning認為，這一目標是非常困難的。與出生時胎兒組織的發育時間相比，這篇Nature論文中研究的胎兒組織依然是相對早期的。考慮到獲取組織樣本的困難性，想要研究更后期的胎兒免疫發育充滿挑戰。

　　應用前景

　　Ginhoux和他的同事指出，高水平的TNF-α在某些類型的流產、妊娠糖尿病和壞死性小腸結腸炎中很常見。調節arginase-2通路可能會幫助更好的理解以及治療這些疾病。

　　Jerry Kok Yen Chan是這項研究的另一共同通訊作者。對他來說，理解胎兒的免疫系統對實現他的一個目標非常重要，即，開發用于治療發育胎兒遺傳病的干細胞療法和基因療法。

　　此外，Michaelsson認為，這一研究表明，胎兒免疫系統的一部分在發育相當早期階段就已經‘到位’了。胎兒細胞控制免疫反應的能力相當強。利用這種‘超能力’有望為治療成人自身免疫疾病帶來新方法。