新型CART細胞療法高效攻擊致命性腦瘤

　　在一項新的研究中，來自美國麻省總醫院和哈佛醫學院的研究人員發現一種令人興奮的新型癌癥免疫療法對患有膠質母細胞瘤（一種最常見和最致命的腦癌類型）的患者有療效。他們構建出的一種新方法可能讓免疫療法再次變得對腦瘤有效，而且這可能有助于利用它治療其他類型的實體瘤。相關研究結果于2019年7月22日在線發表在Nature Biotechnology期刊上，論文標題為“CAR-T cells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectable toxicity”。

　　這種稱為嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）的免疫療法涉及收集患者體內具有免疫攻擊性的T細胞，并對它們進行基因修飾，使得它們能夠識別腫瘤表面上的特定靶標（抗原），然后將它們灌注回相同患者體內。

　　兩種CAR-T細胞產品已被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于治療非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴細胞白血病，這兩種癌癥分別代表著是淋巴系統癌癥和血液癌癥。

　　論文通訊作者、麻省總醫院細胞免疫治療主任、哈佛醫學院醫學助理教授Marcela V. Maus博士解釋道，常規抗癌藥很難治療諸如膠質母細胞瘤之類的實體瘤，這是因為大多數藥物分子都太大而無法穿過血腦屏障，而且免疫療法在這方面也存在問題。

　　Maus說道，“我們之前制造出治療膠質母細胞瘤的CAR-T細胞，膠質母細胞瘤面臨的挑戰之一就是并非所有的腫瘤細胞都能表達T細胞能夠靶向的靶標。”

　　它們的靶標是表皮生長因子受體變體III（EGFRvIII），這是一種突變的致癌蛋白，存在于許多但并非所有膠質母細胞瘤的表面。

　　因此，為了提高CAR-T細胞的療效，他們決定靶向第二種抗原，即天然存在的EGFR，或者說“野生型”EGFR。但是鑒于EGFR存在于體內許多細胞中，因此靶向這種蛋白的藥物可引起嚴重的副作用。為了克服這種毒性問題，Maus及其同事們構建出一種可被遞送到大腦底部的腦脊液中的CAR-T細胞。當進入大腦中時，這種CAR-T細胞隨后分泌第二種類型的免疫治療分子，稱為雙特異性T細胞銜接蛋白（bi-specific T-cell engager, BiTE）。BiTE是將細胞殺傷性的T細胞引導至特定靶標的抗體，這有點類似于所謂的“智能炸彈”上的自動引導裝置。

　　雖然BiTE比抗體類藥物小，但是如果進行靜脈注射的話，那么BiTE仍然太大而無法穿過血腦屏障，因此他們構建出的分泌BiTE 的CAR-T構建體“能夠通過靶向第二種抗原產生局部腫瘤效應，這是一種克服這種腫瘤異質性并且能夠一次性靶向兩種物質的方法。但是，鑒于它是在血腦屏障的另一側少量產生的，它不會對其他器官造成毒性”。

　　當在人膠質母細胞瘤模型中進行測試時，他們發現這些經過基因改進的分泌BiTE的CAR-T細胞消除了大約80％的腫瘤。

　　論文第一作者、麻省總醫院神經外科研究員Bryan D. Choi博士說道，這種技術有望治療其他的實體瘤。

　　這些研究人員表示，他們將這項研究帶入人體臨床試驗所面臨的最大障礙仍然是財政支持。